阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌1例并文献复习

肺癌是发病率和病死率均较高的恶性实体肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%～90%。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)使用后普遍会出现获得性耐药,EGFR T790M突变是其耐药的主要原因,第三代TKIs的代表药物奥希替尼可针对EGFR T790M突变。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。本研究回顾性分析1例使用阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者,旨在探讨三代EGFR-TKIs获得性耐药情况下,联合治疗获益的可能性。     

osimertinib治疗非小细胞肺癌的研究进展

osimertinib是一种口服的、不可逆的、具有T790M突变基因选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。2015年11月osimertinib通过美国食品和药物管理局审批在美国上市,批准用于T790M突变阳性的,对第一、二代EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者。同时大量与之疗效和耐药性相关的临床试验正在进行之中。     

奥希替尼治疗T790M突变晚期肺腺癌患者的临床特征及疗效相关性研究

目的:探讨与分析获得性T790M突变的晚期肺腺癌患者临床特征及奥希替尼的治疗效果.方法:回顾性分析本院40例经过第一代EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)治疗发生耐药的晚期肺腺癌患者,全部行T790M突变检测,其中25例患者为T790M突变阳性,15例为突变阴性.25例T790M突变阳性患者在一代EGFR-TKI耐药后服用奥希替尼至病情进展或出现失访,分析两者的临床特征并观察奥希替尼的疗效.结果:40例获得性T790M突变的晚期肺腺癌患者中,25例为T790M突变阳性,突变率为62.5％.两者的临床特征分析中,其中T790M突变阳性与晚期肺腺癌患者的有无吸烟史相关,统计有差异(P<0.001,x2=13.148),同时与肿瘤的分化类型相关(P=0.0333,x2=4.552).性别、年龄、临床分期、ECOG评分、EGFR突变及EGFR-TKI类型与T790M突变阳性无关.使用奥希替尼治疗25例获得性T790M突变的晚期肺腺癌患者,中位无进展生存期为8.1个月,短期治疗效果评价:其中1例患者获得了CR,5例获得PR,15例获得SD,4例为PD.结论:晚期肺腺癌患者获得性EGFR基因阳性突变与患者的肿瘤分化类型、有无吸烟史相关,同时奥希替尼治疗也是提高晚期获得性T790M突变阳性肺腺癌患者疗效的有效手段.     

奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及影响因素

目的观察奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及影响因素。方法回顾性分析接受奥希替尼治疗的Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者141例,观察疗效和生存期。采用Kaplan-Meier法和Cox模型进行单因素和多因素分析,评估多个临床因素与奥希替尼疗效和生存期的关系,比较不同标本检测和不同检测方法对疗效和生存期的影响。结果所有患者客观缓解率(ORR)为65.2%,疾病控制率(DCR)为92.9%,中位无进展生存期(mPFS)为11.4个月。男女患者(8.4个月vs. 14.0个月,P=0.000)、有无吸烟史(12.0个月vs. 8.4个月,P=0.013)和PS评分0～1分和2～3分患者(12.57个月vs. 4.20个月,P=0.000)PFS有显著差异。无中枢神经系统(CNS)转移的患者mPFS略长于有CNS转移的患者(12.57个月vs. 8.80个月),但无显著差异(P> 0.05)。组织标本检测明确T790M突变患者的ORR为82.9%,高于经血液和胸水检测患者的ORR(均为57.1%,P=0.016)。经突变扩增系统法(ARMS)、高通量测序法(NGS)和微滴式数字化聚合酶链式反应法(ddPCR)检测明确T790M突变患者的ORR分别为87.9%、61.5%和55.0%,有显著差异(P=0.005)。结论奥希替尼治疗EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者有效,经组织标本及ARMS法检测明确T790M阳性患者的有效率更高。     

非小细胞肺癌患者外周血与组织中EGFR基因突变的研究

目的 检测非小细胞肺癌患者外周血与肿瘤组织EGFR基因突变率及两者的一致性,探讨外周血EGFR基因突变的临床应用价值.方法 应用实时荧光定量PCR方法检测453例非小细胞肺癌组织,229例非小细胞肺癌外周血,其中132例外周血标本和组织标本配对,检测其中EGFR基因突变,比较外周血和组织标本突变一致性,分析EGFR基因突变和患者临床特征相关性.结果 外周血标本中检测出66例突变(28.82％),组织中185例突变(40.84％),两种标本一致性为84.09％,差异有统计学意义(Kappa=0.652,P=0.000).结论 非小细胞肺癌患者外周血与组织EGFR基因突变一致性较高,在无法获得组织学标本时可以检测外周血EGFR基因状态,为非小细胞肺癌的临床诊疗提供帮助.     

非小细胞肺癌患者外周血与组织中K-ras基因突变的研究

目的检测非小细胞肺癌患者外周血与肿瘤组织K-ras基因突变率及两者的一致性,探讨外周血K-ras基因突变的临床应用价值。方法应用实时荧光定量PCR方法检测257例非小细胞肺癌组织,318例非小细胞肺癌外周血,其中185例外周血标本和组织标本配对,检测其中K-ras基因突变,比较外周血和组织标本突变一致性,分析K-ras基因突变和患者临床特征相关性。结果外周血标本中检测出37例突变(11.64%),组织标本中29例突变(11.28%),两种标本一致性为76.19%,差异有统计学意义(Kappa=0.671,P=0.000)。结论非小细胞肺癌患者外周血与组织K-ras基因突变一致性较高,在无法获得组织学标本时可以检测外周血K-ras基因状态,为非小细胞肺癌的临床诊疗提供帮助。     

1例EGFR T790突变肺腺癌晚期患者使用AZD9291临床治疗实践

目的:探讨晚期非小细胞肺癌患者服用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)后的耐药机制,疗效指标以及与其他药物间的相互作用。方法:本文分析了1例服用吉非替尼耐药后行EGFR T790M基因检测呈阳性的肺腺癌晚期患者的病情及用药情况,通过相关基因检测及查阅文献,探讨其耐药机制,腹泻处理和质子泵抑制剂之间的相互作用及解决方案。结果:根据患者的基因型、腹泻原因选择了最佳给药方案,最终使患者癌细胞及腹泻情况得以控制。结论:临床药师从多角度全面分析了EGFRTKIs的影响因素,为临床合理用药提供参考,确保临床治疗的安全性及有效性。     

第3代酪氨酸激酶抑制剂二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌142例生存预后影响因素

目的 探讨第3代酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人生存预后影响因素。方法回顾性纳入2017年6月至2020年6月于镇江市第一人民医院接受奥希替尼二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人共142例,分析临床病理资料和随访生存资料,采用单因素和多因素法评价病人无进展生存时间独立影响因素。结果 单因素分析结果显示,一代EGFR-TKI治疗后无进展生存时间[9.0月比13.0月]和人类增殖细胞核抗原Ki-67表达水平分别为<30%、30%～60%、>60%的无进展生存时间[16.0月比12.0月比9.0月]与奥希替尼二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人无进展生存时间有关（P<0.05）;Cox回归模型分析结果显示,一代EGFR-TKI治疗后无进展生存时间和Ki-67表达水平是奥希替尼二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人无进展生存时间独立影响因素（P<0.05）。结论 第3代EGFR-TKIs二线治疗伴T790M突变晚期肺腺癌病人生存预后与一代EGFR-TKI治疗后无进展生存时间和Ki-67表达水平关系密切;其中一代EGFR-T...     

阿美替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因,其中85%为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC),表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是治疗晚期NSCLC最重要的靶点之一。第一、二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)一直是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方法,但获得性耐药几乎不可避免,主要耐药原因为T790M突变。阿美替尼是中国首个自主研发的第三代EGFR-TKI,对包括L858R和19号外显子缺失在内的EGFR敏感突变,以及T790M耐药突变均具有活性,同时保留野生型EGFR,克服了第一、二代EGFR-TKI的耐药性和选择性问题,其临床前和临床研究均显示出良好的有效性与安全性,为我国NSCLC患者提供了新的用药选择。本综述对阿美替尼的结构、作用机制、临床前研究、药动学,在NSCLC治疗中的临床疗效、安全性,以及与其他第三代EGFR-TKI的比较进行了总结,为该药的临床使用及未来的探索研究提供参考。     

抗非小细胞肺癌药物奥希替尼研究进展

年3月22日中国食品药品监督管理局(CFDA)批准表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼(Osimertinib)用于治疗EGFR T790M基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。奥希替尼是第三代EGFR-TKI,治疗效果显著,副作用更小,尤其适用于对第一、二代EGFR-TKI耐药或者脑转移的病人。与含铂类治疗药物的二联化学疗法相比,奥希替尼可使NSCLC病人中位无进展生存期(PFS)延长5.7个月,疾病进展风险下降70%。该文就奥希替尼的作用机制、研究历程、药效学、药动学、不良反应,耐药机制进行综述,为临床使用提供参考。     

Osimertinib for EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer

Introduction: Significant advances have been made since the development of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) targeting EGFR mutations in non-small-cell lung cancer (NSCLC), however, lung cancer cells eventually acquire resistance to those agents. Osimertinib (AZD9291) has been developed as 3^rd generation EGFR-TKI with activities against sensitizing mutations and T790 M resistance mutation, which account for about 50% of the mechanisms of acquired resistance to 1^st or 2^nd generation EGFR-TKIs. A recent phase I/II clinical trial with osimertinib for advanced NSCLC patients with known sensitizing EGFR mutations and documented disease progression on prior EGFR-TKIs revealed promising effect with acceptable toxicities.

Areas covered: This article summarizes current understanding and available preclinical and clinical data on osimertinib and also discusses future directions. The literature search included PubMed and the latest articles from international conferences.

Expert commentary: The development of osimertinib has provided new therapeutic options for NSCLC patients harboring T790 M. Compared with other EGFR-TKIs including rociletinib, osimertinib seems to possess an advantage with respect to the effect and safety profile among existing EGFR-TKIs. However, tumor progression still occurs even when treating with osimertinib. A further understanding of the mechanisms of resistance is eagerly anticipated in order to develop next generation EGFR-TKIs.     

Targeting epidermal growth factor receptor: Central signaling kinase in lung cancer

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of cancer mortality worldwide. Platinum-based doublets remain the current standard therapy for advanced NSCLC. However, overall survival (OS) has reached a plateau, even with the improvement in these regimens. Advances in the knowledge of molecular mechanisms of carcinogenesis have prompted the development of many novel molecular-targeted agents including the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Results of the recent phase III IPASS trial showed that the EGFR-TKI gefitinib has a superior progression-free survival (PFS) to the most commonly used platinum-based doublet carboplatin-paclitaxel as the first-line chemotherapy for pulmonary lung adenocarcinoma among nonsmokers in East Asia. This trial also demonstrated that the presence of EGFR mutation is the best predictor of gefitinib treatment compared with the other biomarkers including EGFR gene copy number. Despite the therapeutic benefit of EGFR-TKIs in NSCLC, most patients eventually develop resistance to these drugs. A secondary mutation of EGFR (T790M) and amplification of MET account for 70% of all cases of acquired resistance to EGFR-TKIs. This review summarizes the significance of EGFR mutations and the mechanisms of resistance to EGFR-TKIs in NSCLC, both of which are critical for patient selection to extend survival as well as to overcome resistance in NSCLC patients treated with EGFR-TKIs.     

突变体富集PCR法检测非小细胞肺癌病理组织EGFR基因突变

目的：建立突变体富集PCR法检测非小细胞肺癌病理组织中的EGFR基因突变。方法：选取55例细支气管肺泡癌和59例非小细胞肺癌病理组织蜡块，提取基因组DNA，采用不同的突变体富集PCR法（PCR-PAGE和PCR-RLFP）检测EGFR基因常见的19和21外显予突变，并经过直接测序验证。结果：在59例非小细胞肺癌中共检测出EGFR基因突变22例,突变率为37．3％（22／59）。55例细支气管肺泡癌中共检测出24例基因突变，突变率为43．6％（24／55）。经直接测序验证，EGFR19外显予有3种类型缺失突变。EGFR21外显予的错义突变为L858R。结论：突变体富集PCR法准确、快速、经济，便于临床筛查非小细胞肺癌病理组织中的EGFR基因突变。     

Pharmacokinetic drug evaluation of osimertinib for the treatment of non-small cell lung cancer

Introduction: First- and second-generation epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), such as gefitinib, erlotinib, icotinib, and afatinib are the standard-of-care for first-line therapy of non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring activating EGFR mutations. Unfortunately, after initial activity of an average 9–13 months, disease progression has been reported in the majority of patients. In about 50% of cases the progression is due to the onset of the T790M mutation in exon 20 of the EGFR gene. Third-generation EGFR-TKIs targeting this mutation were investigated, with osimertinib the only reaching clinical practice.

Areas covered: A structured search of bibliographic databases for peer-reviewed research literature and of main meetings using a focused review question addressing osimertinib, was undertaken.

Expert opinion: Osimertinib is the standard-of-care for EGFR-mutated patients progressing to first-line EGFR-TKIs due to the acquired EGFR T790M mutation. Results from the head-to-head first-line trial comparing osimertinib versus gefitinib or erlotinib in activating EGFR mutations might change the front-line approach. Osimertinib in combination regimens, such as immunotherapy, and in adjuvant setting are ongoing. Thus, the strategic approach for the management of EGFR-mutated NSCLC patients will change further in the next few years.     

拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者HBV多聚酶区基因突变分析

目的探讨拉米夫定（LAM）耐药慢性乙型肝炎（CHB）患者多聚酶区序列突变特点。方法收集63例接受拉米夫定治疗且耐药的CHB患者的临床资料,采用PCR产物直接测序法检测HBVP基因多聚酶区序列耐药变异。结果 63例诊断为耐药的患者中,51例患者检测到LAM相关的HBV多聚酶区基因突变,其中rtM204V/I变异46例（73.0%）,rtL180M变异25例（39.7%）,rtV173L/M变异5例（7.9%）,rtQ214E变异1例（1.6%）,rtS213T变异2例（2.%）12,rtV207L/M/I变异2例（3.2%）,rtA181T变异3例（4.8%）,rtT184I/S/M变异1例（1.6%）。结论对拉米夫定治疗患者的耐药检测除HBV多聚酶区常见的rtLl80M和rtM204V/I位点变异外,还应考虑其他位点的耐药变异。     

非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性的临床意义

目的：探讨非小细胞肺癌表皮生长因子受体（EGFR）第19、21号外显子突变与其临床病理特征、家族史的关系,以及对突变阳性患者使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）靶向治疗的效果。方法采用扩增阻滞突变系统聚合酶链反应技术对EGFR第19、21号外显子进行检测。结果162例非小细胞肺癌患者发生EGFR突变阳性63例,突变阳性率为38.89%。腺癌、女性、非吸烟者、有肺癌及其他恶性肿瘤家族史的非小细胞肺癌患者EGFR突变率明显升高,差异有统计学意义（P0.05）。非小细胞肺癌发生EGFR突变阳性使用EGFR-TKIs靶向治疗患者的中位生存期明显长于未治疗及其他药物化疗患者,差异有统计学意义（P〈0.01）。结论非小细胞肺癌患者EGFR突变筛查应作为常规临床检测指标,特别是对于有肿瘤家族史患者更具有临床意义。     

Targeting the EGFR T790M mutation in non-small-cell lung cancer

Introduction: The presence of activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) is predictive of response to first- and second-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, patients that initially respond to these drugs inexorably become resistant. The T790M mutation in the exon 20 of the EGFR is the main mechanism of resistance to EGFR TKIs occurring in over 50% of the cases. Third generation EGFR TKIs have been shown to be active in patients who progressed after TKI treatment and carry the T790M mutation.

Areas covered: This review is focused on the implications of tumor heterogeneity for targeting the T790M in patients with NSCLC.

Expert opinion: Pre-clinical and clinical data suggest that the T790M is heterogeneously expressed in tumors that become resistant to first- and second-generation EGFR TKIs. These findings have important implications for the molecular diagnostic of the T790M mutation. Indeed, the analysis of both the circulating free tumor DNA (ctDNA) isolated from plasma and the tumor tissue might provide complimentary information to identify patients carrying the T790M mutation. However, further studies are needed to better understand the influence of tumor heterogeneity on the activity of drugs targeting the T790M.     

EGFR-216 G/T基因多态性与厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者临床疗效的关系

目的:探索表皮生长因子受体(EGFR)-216 G/T基因多态性与厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)临床疗效间的关系。方法:利用Sequenom MassArrayiPLEX GOLD系统对135例晚期NSCLC患者外周血EGFR基因启动子-216 G/T(rs712829)基因多态性进行检测。分析EGFR-216G/T位点的基因多态性与客观缓解率(RR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存时间(PFS)的关系。结果:EGFR-216G/T基因频率为GG 81.5%(112/135),GT 11.9%(16/135),TT 6.6%(9/135)。EGFR-216G/T GG和GT+TT基因型RR之间差异有统计学意义(18.2%vs.48.0%,P=0.002);EGFR-216G/T GG和GT+TT基因型DCR之间差异有统计学意义(53.6%vs.76.0%,P=0.042);GG和GT+TT基因型之间中位PFS差异有统计学意义(3.95个月vs.6.80个月,P=0.038)。结论:EGFR-216G/T多态性与厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效有相关性。EGFR-216G/T多态性可用于预测厄洛替尼治疗NSCLC患者的疗效。     

奥希替尼治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效与安全性的Meta分析

目的系统评价奥希替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。方法计算机检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、中国知网、维普网、万方数据建库至2019年12月31日,查找奥希替尼治疗NSCLC的随机对照试验(RCTs),并进行质量评价和资料提取,用Stata 12.0进行Meta分析。结果纳入8篇RCTs研究,共涉及1795例患者。Meta分析结果显示,在疗效上奥希替尼组的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)均优于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。在亚组分析中,对于Ex19del/L858R突变的患者,1线治疗使用奥希替尼所达到的PFS、ORR、DCR均优于第一代EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼),除ORR外在差异上均有统计学意义(均P<0.05);对于出现T790M突变的患者,≥2线治疗使用奥希替尼所达到的PFS、ORR、DCR均优于化疗,且差异均有统计学意义(均P<0.05);在安全性上奥希替尼组的药品不良反应(ADR)与≥3级ADR发生率均低于对照组,但在ADR发生率的差异上没有统计学意义(P>0.05);此外奥希替尼组中腹泻、间质性肺炎、QT间期延长、皮疹/痤疮样皮炎的发生率均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论对于表皮生长因子受体(EGFR)突变的NSCLC患者,无论是1线用药还是出现T790M突变后的≥2线用药,奥希替尼在疗效上均具有优势,且能降低≥3级ADR的发生,但也存在一定的安全性风险,需要对用药患者进行密切关注。