肺动脉高压治疗药

内皮索受体（ETA和ETB）拮抗剂约于10年前首次被提出可用于治疗充血性心力衰竭、高血压及其他心血管疾病，最初的内皮素受体拮抗剂为非选择性ETA和ETB双重拮抗荆。然而，更多的最新研究表明，单一拮抗ETA可产生临床血管舒张疗效，避免了对非血管巩产生阻断作用，并能保护由内源性内皮素ET-1结合巩而产生的血管舒张作用。     

内皮素受体ETA拮抗剂Sitaxsentan Sodium

已有研究表明,内皮素受体拮抗剂可用于充血性心衰、高血压及其他心血管疾病。但最新研究显示,只有对内皮素受体亚型ETA的拮抗作用方可产生临床血管舒张疗效,选择性ETA拮抗剂可防止非     

内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展

内皮素（ET）-1是强有力的内源性血管收缩剂，在肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用。ET受体分为两种类型：ETA和ETB。本文综述近年来非选择性ET受体拮抗剂和选择性ETA受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展。证明ET受体拮抗剂可以改善肺动脉高压患者的运动耐量，降低肺血管阻力，增加心输出量，改善心功能。其主要副作用是血清转氨酶增高。     

内皮素受体拮抗剂治疗心血管疾病研究进展

内皮素(ET)家族包括ET-1，ET-2和ET-3。ET-1通过与血管平滑肌细胞上的特异受体结合而产生血管收缩和细胞增殖效应，其异常表达参与了多种心血管疾病如慢性心衰、高血压、肾衰、肺动脉高压、脑血管痉挛等的病理机制。ET受体包括ETA和ETB2种亚型。动物实验和临床研究表明，非选择性ETA/B拮抗剂和选择性ETA拮抗剂对多种心血管疾病有较好的治疗作用。ET及其受体拮抗剂所具有的广泛的生物学效应和独特的作用机制，为临床治疗相关疾病提供了新途径。     

新型内皮素受体拮抗剂马西替坦

内皮素受体拮抗剂与内皮素受体结合后,可以抑制由内皮素引起的血管收缩,同时还可减轻由内皮素活化造成的血管平滑肌的增殖和纤维化,从而达到治疗与内皮素相关疾病的目的.马西替坦是由瑞士Actelion公司研发的新型内皮素受体拮抗剂,具有组织靶向性,对ETA受体、ETB受体具有双重抑制作用,可用于治疗肺动脉高压、肺纤维化等疾病,在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景,且安全性及耐受性均较好.     

内皮素-3对犬肺动静脉的作用

阐明内皮素 3(ET 3)对肺动静脉的作用机理 .利用犬离体肺动静脉条 ,观察其张力改变 .结果可见 :①ET 3(1～ 30 μmol·L- 1)引起肺动脉舒张 (低浓度 )和收缩 (高浓度 )双向反应 ,ETB 受体激动剂IRL162 0 (1～ 30 μmol·L- 1)只引起舒张反应 ;去内皮 ,ETB 受体阻断剂IRL10 38(1μmol·L- 1)或左旋硝基精氨酸 (L NA ,10 μmol·L- 1)均使ET 3或IRL162 0所致舒张反应减弱或消失 ,ETA 受体阻断剂BQ12 3(10 μmol·L- 1)则使ET 3所致收缩反应翻转为舒张反应 ;②同浓度的ET 3和IRL162 0只引起肺静脉浓度依赖性收缩反应 ;BQ12 3可使ET 3所致收缩反应减弱 ,IRL10 38可使IRL162 0所致收缩反应减弱 ;③在BQ12 3预处理条件下给予第二剂ET 3(30 μmol·L- 1) ,肺静脉表现为舒张反应 ,吲哚美辛 (1μmol·L- 1)可使其舒张反应减弱 .本研究表明 :①存在于肺动脉平滑肌上的ETA 受体参与血管的收缩反应 ,肺动脉内皮上的ETB 受体通过释放NO参与舒张反应 ;②肺静脉平滑肌上的ETA 和ETB 受体均参与收缩反应 ,但ETB 受体所致收缩反应易脱敏 ;③在肺静脉平滑肌上可能还存在非ETA/非ETB 受体 ,通过释放舒张性PG物质参与舒张反应 .     

非选择性内皮素受体拮抗剂CPU0213改善感染性休克小鼠/大鼠的血管活性

目的:通过非选择性内皮素受体拮抗剂CPU20213对结扎小鼠和大鼠盲肠并穿孔致感染性休克血管活性的改善,探讨其通过干预内皮素-活性氧(ET-ROS)轴心治疗感染性休克可能的作用机制。方法:结扎小鼠盲肠并穿孔,8 h后按30 mg·kg-1皮下注射(sc)CPU0213,bid×3 d。观察术后该时间段的存活率,计算腹腔渗出液重量,生命器官脏器系数,心肌、肾匀浆和血清丙二醛(MDA),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)含量及胸主动脉血管活性;同样方法结扎大鼠盲肠,检测血浆ET-1浓度和肠系膜血管ETA和ETB受体mRNA表达。结果:模型组小鼠存活率明显降低,生命器官脏器系数明显增加,腹腔渗出液显著增多,GSH-PX活性下降,MDA含量增加,血管收缩和舒张功能及NO生物利用度明显降低;大鼠血浆ET-1浓度显著升高,肠系膜血管ETA和ETB受体mRNA表达上调;CPU20213治疗后,均有不同程度改善。结论:CPU0213通过阻断ET-ROS轴心,改善血管活性,减少腹腔渗出液,提高存活率。     

选择性ETA受体拮抗剂Sitaxsentan Sodium

第一代内皮素拮抗剂为非选择性内皮素受体Ａ(ＥＴＡ)和内皮素受体Ｂ(ＥＴＢ)双重拮抗剂。然而 ,近来多项研究表明 ,仅有ＥＴＡ 受体的拮抗作用即可产生临床有效的血管舒张作用。选择性ＥＴＡ 拮抗剂可防止非血管性ＥＴＢ 受体 (尤其存在于人肾脏 )的阻断 ,并维持内源性内皮素ＥＴ 1结合于ＥＴＢ 受体所产生的任何血管舒张作用。在寻找选择性ＥＴＡ 受体拮抗剂的过程中 ,美国ＴｅｘａｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ公司的科研人员合成了一类新型 2 苄基羰基噻吩 3 磺胺衍生物 ,它们以酮基取代了氨基 ,具有较强体内、外活性 ,口服生物利用度…     

抗肿瘤药物作用的新靶点:内皮素系统

综述内皮素系统在肿瘤发生和发展中的作用机制 ,并介绍若干用于肿瘤治疗的内皮素受体拮抗剂。内皮素系统包括内皮素 (ET -1、ET -2、ET- 3)、内皮素受体 (ETA、ETB)及其信号传导通路 ,它在多种生理过程中扮演重要的角色 ,如参与血管收缩的调节、组织分化和发展及细胞增殖和激素的产生。近年来的研究表明 ,内皮素系统广泛参与肿瘤发生和发展的各个阶段 ,包括促有丝分裂、抑制细胞凋亡、促进骨骼重塑和新血管生成。     

非肽类内皮素受体拮抗剂的临床研究进展

内皮素(endothelin,ET)是含21个氨基酸的多肽，有2个二硫键，属于角蝰毒素(sarafo-toxin)家族。已证实内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种，是由内皮素原产生的大内皮素在内皮素转化酶作用下分解而产生的活性蛋白。内皮素与它的G-蛋白偶联受体相互作用，产生重要的生理、病理效应。克隆的ET受体有两种：ETA受体，是选择性的ET-1受体；ETB受体，可结合ET-1、ET-2、ET-3，具有相似的亲和力。内皮素的发现，尤其是肽类ET受体拮抗剂，如BQ-123、BQ-788及非肽类化合物如波生坦(bosentan)的有效性，带动了相当大的投入以更深入地了解内皮…     

内皮素对家犬肺静脉的作用机制

目的　观察内皮素 (ET) 3对肺静脉的张力改变并探讨其可能作用机制。方法　利用家犬离体肺静脉标本 ,记录药物对其张力的影响。结果　ET 3引起正常肺静脉的收缩反应 ;BQ12 3前处理可使其收缩反应明显减弱 (P <0 0 1) ,且对 30nmol·L-1ET 3的抑制作用趋近为零 (P <0 0 1) ,选择性ETB 受体阻断剂———IRL10 38对其ET 3的收缩反应无影响。BQ12 3前处理标本对 30mol·L-1ET 3表现出舒张反应 ,去掉内皮、另一选择性ETB 受体阻断剂———BQ788或一氧化氮合成酶抑制剂—左旋硝基精氨酸前处理对其舒张反应并无影响 ,而前列腺素内过氧化物合成酶抑制剂———消炎痛前处理可使其舒张反应明显减弱 (P <0 0 1)。IRL16 2 0亦引起肺静脉的收缩反应 ;IRL10 38前处理可使其收缩反应明显减弱 (P <0 0 1) ;去掉内皮或BQ12 3前处理对其收缩反应无影响。结论　在家犬肺静脉平滑肌上存在ETA 和ETB 两种受体 ,ET作用于此两种受体引起血管的收缩反应 ,在肺静脉平滑肌上还存在非ETA 非ETB 受体 ,ET作用于此受体通过释放舒张性前列腺素物质引起血管的舒张反应     

新型内皮素受体拮抗剂马西替坦:治疗肺动脉高压的一线药物

马西替坦是一种新型内皮素受体拮抗剂(ERA),其对内皮素A(ETA)受体和内皮素B(ETB)受体具有双重抑制作用,为肺动脉高压(PAH)的一线治疗药物。在一系列临床研究中均显示出良好的治疗前景,同时安全性及耐受性较好。本文就马西替坦的最新研究进展作一综述。     

内皮素系统与心肌肥厚

心肌肥厚是心脏对神经介质和压力超负荷等应激反应的一种代偿性机制。内皮素(ET)作为一种具有强大血管收缩作用的活性多肽,在心血管系统,特别是血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞,ET对正常功能的调节起着重要的生理作用。局部心肌组织中ET过度生成与心肌肥厚的发生密切相关,心肌组织中的ET-1通过与特异性的受体结合,并与局部组织中其它相关的血管活性物质相互作用,介导了心肌肥厚的发生和发展过程。内皮素通过ETA受体诱导心肌细胞的肥厚和心肌成纤维细胞的增生,ETB受体则在心肌肥厚的发生和发展中均起作用。内皮素受体作为新的药物靶点,已经成为人们研究的热点,相应的受体拮抗剂的研究也取得了很大的进展。     

孤束核微注射内皮素-1(1-31)对心血管活动的影响

目的:观察内皮素-1(1-31)[ET-1(1-31)]在大鼠孤束核(Nucleus tracts solitarius,NTS)产生的心血管效应,并探讨其作用机制.方法:雄性SD大鼠90只,其中50只随机分为双侧NTS注射组、单侧NTS注射组和人工脑脊液(aCSF)组,分别在双侧或单侧NTS微量注射ET-1 (1-31) (0.5～2.0 pmoL)或 aCSF(100 nL),观察ET-1(1-31)在NTS内的心血管效应.11只大鼠观察ET-1(1-31) (1.0 pmoL)在NTS水平对动脉压力反射功能(BRS)产生的影响.其余29只大鼠分别预先给予ETA受体拮抗剂BQ123、ETB受体拮抗剂BQ788、非选择性谷氨酸受体拮抗剂犬尿烯酸(KYN)或对照(aCSF),探讨ET-1(1-31)在大鼠NTS内产生的心血管效应机制.结果:在大鼠NTS双侧或单侧微量注射ET-1(1-31)剂量依赖性降低大鼠血压并减缓心率;NTS双侧微注射ET-1(1-31)(1 pmoL)显著减弱大鼠BRS(P＜0.05);ETA受体拮抗剂BQ123或KYN显著减弱单侧NTS微量注射ET-1(1-31) (1.0 pmoL)产生的降低血压和减缓心率作用(P＜0.05);单侧NTS注射ETB受体拮抗剂BQ788对NTS微量注射ET-1(1-31)(1.0 pmoL)产生的降低血压和减缓心率作用没有显著的影响(P＞0.05).结论:NTS微量注射ET-1(1-31)能够降低麻醉大鼠的血压并减缓心率,其作用可能是由ETA受体和谷氨酸受体所介导.     

人体内皮素诱导的血管收缩仅由ET_A受体介导吗?

由于内皮素（ET）是有效的血管收缩剂，因此阻断ET受体可导致血管舒张，具有治疗意义。ET受体分为ET_A和ET_B两种亚型，它们的分布和作用均有所差别。研究证明人类血管收缩主要通过ET_A受体介导，因此，ET_A受体选择性拮抗剂可避免非选择性拮抗剂的副作用。     

双重内皮素受体阻滞剂波生坦

波生坦是一种相对分子质量低的竞争性双重内皮素受体阻滞剂,通过与ETA和ETB的结合来阻止ET-1的作用.它能降低血管压力,阻止心脏和血管增生,减轻肺纤维化和炎症,用于治疗WHO功能组Ⅲ和Ⅳ型肺动脉高压.现综述波生坦的药理学、药动学和临床应用方面的进展.     

内皮素-1受体拮抗剂的筛选和药理学研究

目的对军事医学科学院毒物药物研究所合成的系列内皮素受体拮抗剂进行筛选,并对有效化合物进行抗肺动脉高压的药理学研究。方法放射配体-受体结合实验测定受试化合物对ETA和ETB受体亚型的亲和力;在ET-1诱发离体大鼠主动脉环收缩、整体大鼠颈动脉压升高实验模型上进行生物活性筛选;在野百合碱诱发大鼠肺动脉高压实验模型上对受试化合物进行抗肺动脉高压的药效学研究。结果部分化合物与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力高万倍以上,并能有效地抑制ET-1诱发的离体大鼠主动脉环收缩,其中1μmol.L-1的受试化合物ETP-508可使ET-1累加浓度收缩效应曲线平行右移,且最大效应不变。此外,3.7μg.(0.5ml)-1.kg-1ET-1所致的大鼠体动脉压升高也可被2mg·kg-1ETP-508等化合物静脉注射所阻断;更进一步,ETP-508和BQ-485静脉给药(0.4mg.h-1)还可逆转80mg·kg-1野百合碱皮下一次注射诱发的大鼠肺动脉高压。结论以上结果提示,ETP-508和BQ-485是高选择性的ETA受体竞争性拮抗剂,能有效地抑制野百合碱诱发的大鼠肺动脉高压。     

内皮素受体及其受体拮抗剂在心血管疾病中的作用

目的探讨内皮素受体在心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）生理病理中的作用,为内皮素受体拮抗剂的新药合成和发现提供参考。方法综述了近年来国内外相关报道,并对临床研究和作用机制进行讨论,重点强调了内皮素受体,尤其是ETB受体在不同组织具有不同的病理生理学应答机制,发挥不同生理学作用。结果内皮素受体在CVD治疗中发挥重要作用。结论内皮素受体拮抗剂是,临床治疗CVD的潜在有效手段。     

治疗肺动脉高压新药Ambrisentan

Ambrisentan是Myogen公司开发的一种用于治疗肺动脉高压（PAH）的高选择性内皮素ETA受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致血管收缩。试验证实。本品生物利用度高，半衰期长，可实现1日1次给药；它明显优于非选择性内皮素受体拮抗剂，药效强，副作用少。其化学结构：     

肺动脉高压治疗药——安贝生坦

安贝生坦(Ambrisentan)是美国丹佛Myogen生物制药公司开发的一种用于治疗肺动脉高压的高选择性内皮素(ETA)受体拮抗剂,可强效抑制内皮素所致血管收缩.它显示出了比前两种批准上市的内皮素受体拮抗剂波生坦和西他生坦更好的治疗潜力,其开发和上市将可为这一领域市场和患者带来福音.