中性胞苷脂材包载部分磷硫代反义核酸的生物活性评价及作用机制初探

目的反义核酸是一段与靶基因互补的单链寡核苷酸序列,通过与细胞内核酸杂交成双链结构抑制靶基因转录和翻译过程,从而调控基因表达。然而,无载体递送反义核酸跨膜能力较差且寡核苷酸磷酸二酯键易被核酶水解。为提高反义核酸入胞效率,并对活性作用的发挥进行进一步优化,本课题主要从寻求高效低毒的载体系统及优化修饰策略入手对其进行研究。方法本研究利用中性胞苷脂材(DNCA)混合阳离子脂质体(CLD)对反义核酸G3139包载递送,结合部分位点磷硫代(PS)修饰方式,考察不同修饰位点的序列活性与作用机制。结果与结论采用混合脂材包载能显著提高反义核酸G3139的抗MCF7/ADR细胞增殖能力,并发现9～16位(5′-端计算)区域内多位点(≥4)修饰物抗肿瘤活性较高。此外,G3139部分位点PS修饰物有效激活RNase H降解靶mRNA,并降低杂交双链Tm(DNA的熔解温度)值。结合转录组学与蛋白组学研究,确证减少PS修饰位点数可以降低反义核酸与非特异性靶标结合,从而降低毒副作用。     

谷甾醇葡萄糖苷和卞泽双重修饰肝实质细胞靶向阳性脂质体介导的基因转染和抗乙肝病毒作用

目的研究载乙型肝炎病毒(HBV)反义寡核苷酸的双重表面修饰肝实质细胞靶向阳性脂质体的基因转染，抗乙肝病毒作用和其介导基因转染的机制。方法以3β-［N-(N′,N′-二甲氨基乙基)-氨甲酰基］胆固醇(DC-Chol)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为脂材，分别以谷甾醇葡萄糖苷(sito-G)和卞泽(Brij 35)为膜表面修饰成分，制备载HBV反义寡核苷酸的阳性脂质体。采用大鼠原代肝实质细胞和人肝癌细胞HepG 2.2.15，通过流式细胞分析、荧光显微镜观察和酶联免疫吸附试验(ELISA)，考察脂质体对基因转染的促进作用及其病毒抑制作用；通过评价渥曼青霉素、尼日利亚菌素以及无涎胎球蛋白对其病毒抑制作用的影响，探讨其转染机制。结果以sito-G和Brij 35对脂质体进行双重表面修饰，显著提高了脂质体的转染率和病毒抑制作用；荧光显微镜下观察到较强转染，反义寡核苷酸的胞内分布以在细胞核中为主；渥曼青霉素、尼日利亚菌素和无涎胎球蛋白均不同程度地降低了载反义寡核苷酸脂质体的病毒抑制作用。结论Brij 35和sito-G双重修饰阳性脂质体显示出较高的基因转染效率和显著的病毒抑制作用，其基因转染过程以内吞和膜融合为主，并表现出肝实质细胞表面去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR)的靶向选择性。     

蛋白质的PEG修饰

近年来,聚乙二醇修饰技术已经成为改良蛋白药物最有效的技术之一,蛋白质药物经聚乙二醇修饰后其性质会发生多种变化,该技术也得到了越来越广泛的应用。目前已经有十余种聚乙二醇修饰的蛋白药物上市,在临床疗效和安全方面有优良表现。此文综述了蛋白药物聚乙二醇修饰技术的发展以及修饰对蛋白质性质的影响,聚乙二醇修饰的主要方法,有关的鉴定与检测方法,修饰产品的开发与应用状况,并展望了聚乙二醇修饰技术的发展方向。     

多糖结构修饰研究进展

多糖结构修饰能提高或赋予多糖活性，降低某些多糖的毒副作用。本文对多糖结构修饰的方法，包括化学，生物和物理等方法进行了阐述，并指出对多糖结构修饰进行系统深入地研究将推动糖药物学和糖生物学的发展。     

蛋白药物聚乙二醇修饰技术研究进展

近年来,聚乙二醇修饰技术已经成为改良蛋白药物最有效的技术之一,得到越来越广泛的应用。目前已经有十余种聚乙二醇修饰的蛋白药物上市,在临床疗效和安全方面有优良表现。此文综述了蛋白药物聚乙二醇修饰技术的发展,特别是聚乙二醇定点修饰的新技术和新方法,并展望了聚乙二醇修饰技术的发展方向。     

主动把向制剂中经过修饰的药物微粒载体系统的研究进展

目的:研究近年来主动靶向制剂中经过修饰的药物微粒载体系统的研究进展.方法:通过大量国内文献检索,将主动把向制剂中经过修饰的药物微粒载体系统分类进行研究讨论.结果与结论:主动把向制剂中经过修饰的药物微粒载体系统发展的潜力巨大,应用的材料及技术都有很高的要求,具有广阔的开发及应用前景.     

新型强化材料修饰脂质体的研究进展

综述强化材料修饰的脂质体的研究现状和发展趋势。围绕目前正在进行临床试验研究阶段的脂质体制剂,如多糖修饰脂质体、甘草次酸修饰脂质体、聚乙二醇修饰脂质体、PAC膜修饰脂质体、RGD修饰脂质体、聚赖氨酸修饰脂质体、泊洛沙姆修饰脂质体等,分析用强化材料修饰后的脂质体在稳定性、靶向性、体内循环作用时间等方面的提高情况,并对脂质体存在的问题及设计中应该注意的方面和今后发展可行性进行了探讨。     

药物转运体表观遗传调控机制的研究进展

药物转运体在体内药物吸收、分布和排泄过程中发挥着重要的作用。转运体在各组织器官的分布和表达受到表观遗传修饰调控,导致某些药物体内处置过程出现明显的个体差异。随着表观遗传学的发展,基于表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA干预等）调控药物转运体的相关研究越来越多。对表观遗传调控药物转运体研究进行综述。     

修饰SOD活性测定方法的改进

修饰SOD已广泛用于化妆品和食品,但其活性测定方法目前国内尚无统一标准。由于酶表面修饰对酶活性测定有影响,本文报道了一种简便、快速的修饰SOD的测定方法。该法不仅准确而且实用。     

抗生素结构修饰的进展

天然抗生索结构的适当修饰可改善其性能，是探索开发新药的有效途径之一。本文兼述抗生素结构修饰研究的现状与进展，列举了在扩展抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能、降低毒副反应以及适应制剂需要等方面的成功修饰实例,不是所有抗生索经过修饰都能如愿地得到良好的修饰物，但在新抗生素筛选困难重重的今天，对获得的天然物进行适当的结构修饰是十分必要的。     

肿瘤的表观遗传治疗研究进展

表观遗传修饰主要有DNA甲基化和以组蛋白修饰为特征的染色质重塑.异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生,因此异常修饰位点可能成为肿瘤治疗的新靶点.本文将对表观遗传修饰与肿瘤发生的关系以及肿瘤的表观遗传治疗的研究进展作一综述.     

The polymorphism of cimetidine

High resolution FT-IR data are given on five known and two uncharacterized modifications of cimetidine. On the basis of the chronological order of publications and the usual nomenclature, an attempt is made to clear up the uncertainty concerning the names of the various modifications. An attempt is made to rationalize the spectroscopic data characterizing the given modifications. The anhydrous and the monohydrate modifications are discussed separately, together with those changes which occur on the dehydration of the monohydrates without melting.     

HIF SUMO化在高原低氧适应中的作用

低氧诱导因子-1是参与调节机体氧平衡的重要核转录因子。作为一种蛋白质,它的主要亚基HIF-1α受到多种翻译后的化学修饰,如泛素化、类泛素化等的影响,从而使其蛋白的稳定性、入核以及对下游基因的促转录活性受到调节。因此,研究HIF-1α翻译后的修饰,不仅有助于理解类似转录因子自身的调控,更能对HIF-1作为一个高原病的治疗靶标提供思路。     

The effects of selected inhibitors of histone modifying enzyme on C6 glioma cells

BackgroundAberrant epigenetic histone modifications are implicated in cancer pathobiology, therefore histone modifying enzymes are emerging targets for anti-cancer therapy. There is a few evidence for deregulation of the histone modifying enzymes in glioblastomas. Glioma treatment is a clinical challenge due to its resistance to current therapies.MethodsThe effect of selected inhibitors on epigenetic modifications and viability of glioma C6 cells were studied using immunofluorescence and MTT metabolism test.ResultsWe found that VPA and TSA increase histone H4 acetylation in glioma cells, while chaetocin and BIX01294 at low concentrations reduce H3K9me3, and 3DZNep decreases H3K27me3. Long-term treatment with some epigenetic inhibitors affects viability of glioma cells.ConclusionsWe established the concentrations of selected inhibitors which in C6 glioma cells inhibit the enzyme activity, but do not decrease cell viability, hence allow to study the role of histone modifications in C6 glioma biology.     

Advances of N-terminal modifications of GLP-1 and their applications for the treatment of type 2 diabetes

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an endogenous insulinotropic hormone with excellent blood glucose-lowering activity, however, it is rapidly inactivated in the plasma mainly by dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). To overcome this problem, various N-terminal modifications of GLP-1 have been performed to prolong the in vivo biological activity,by improving the DPP-IV resistance while retaining receptor affinity and receptor activation. These studies have included modifications of His⁷, Ala⁸ or Glu⁹ at the N-terminus of GLP-1 and some other modifications. Among them, Ala⁸ substitutions with glycine (Gly⁸) and α-aminoisobutyric acid (Aib⁸) have been clinically applied in the development of diabetic therapy, such as Exenatide, Semaglutide, Albiglutide and Taspoglutide. In this review, we introduce N-terminal modifications of GLP-1 that have been reported, and discuss their potential and challenges for the treatment of type 2 diabetes.     

表观遗传修饰在肿瘤代谢重编程中的作用和机制★

代谢重编程和表观遗传修饰是肿瘤的重要特征。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞改变其新陈代谢途径，表现出可调控的代谢可塑性。肿瘤代谢的改变在很大程度上受到表观遗传修饰的调控，比如，表观遗传修饰酶的表达或活性改变可能对肿瘤代谢产生直接或间接的影响。因此，探讨表观遗传修饰在肿瘤代谢重编程过程中的调控作用，对于深入理解肿瘤的致病机制具有重要意义。本文主要探讨了表观遗传修饰调控肿瘤代谢重编程的最新研究发现，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA对肿瘤代谢重编程的调控，并展望了基于表观遗传修饰调控的肿瘤代谢重编程的治疗前景。     

西罗莫司结构修饰的研究进展

自西罗莫司作为免疫抑制剂应用于临床以来,便受到了人们的广泛关注。随着研究的深入,其生物利用度低、疏水性差以及结构不稳定等缺点的存在,使得该抗生素的临床应用受到了一定的限制,因此开发新型西罗莫司衍生物具有重要的研究和应用价值。近年人们对西罗莫司进行了大量的结构修饰研究,并从中获得了一系列有价值的衍生物。本文对西罗莫司结构修饰的最新研究进展作了一个简要的综述,并重点对几个结构修饰成功的西罗莫司衍生物作了较为详细的介绍。     

红霉素衍生物的成环修饰

半合成红霉素衍生物是临床上一类重要的抗感染药物,但细菌对现有品种产生日益严重的耐药性,因此急需研发出对耐药菌有效的新型大环内酯类抗生素。在深入研究抗菌作用机制的基础上,对红霉素的化学结构进行修饰与改造,特别是通过环状体系的引入与变换这一有效的药物设计方法,已获得了很多结构新颖且具有较强抗菌活性的红霉素衍生物。综述近年来在红霉素衍生物成环修饰方面的进展,重点介绍若干具有优良抗菌活性的新化合物以及相关的构效关系信息。