CDKN2A基因突变与晚期非小细胞肺癌患者临床病理特征及预后的相关性分析

目的:评估细胞周期依赖性激酶抑制基因（CDKN2A）突变与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床病理特征和预后的关系。方法:采用第二代测序技术筛选肿瘤标本中的CDKN2A基因突变。卡方检验分析CDKN2A基因突变与晚期NSCLC临床病理特征之间的相关性。Logistic回归分析CDKN2A基因突变与临床一线治疗评效之间的相关性。Kaplan-Meier曲线和COX模型评估患者生存。结果:NSCLC患者CDKN2A基因突变率为3.81％（8/210）。CDKN2A基因突变在鳞状细胞癌患者中更常见（P=0.005）。多数CDKN2A基因突变型患者一线治疗评效是疾病进展（PD）,而野生型患者多为疾病控制（DCR）（P=0.012）。CDKN2A基因突变型患者的中位生存时间（OS）明显短于野生型患者（19.1 vs 42.8个月,P=0.010）,并且突变型患者的无进展生存时间（PFS）也明显缩短（3.5 vs 9.7个月,P=0.001）。多因素分析显示CDKN2A基因突变、T4期、淋巴结转移和ECOG高评分是影响晚期NSCLC患者生存的独立危险因素。结论:CDKN2A基因突变对晚期NSCLC患者的临床病理特征和预后有重要影响。CDKN2A基因突变患者的生存期明显缩短。     

EGFR基因突变型与野生型非小细胞肺癌脑转移预后的病例对照研究

目的：探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）伴脑转移患者预后的相关性，为改善NSCLC合并脑转移患者预后、指导个体化治疗提供临床依据。方法：回顾性分析福建省立医院2013年1月1日至2018年9月30日期间收治的88例NSCLC合并脑转移患者的临床资料，随访取得患者的死亡时间，随访截止日期为2019年10月31日。收集和分析的临床资料包括性别、年龄、吸烟史、病理类型、基因检测、治疗情况、无进展生存期（progression free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）等。运用生存分析（Kaplan-Meier生存时间曲线）评价EGFR突变型患者的预后，以单因素分析（log-rank检验）预测影响EGFR-TKI治疗效果的因素。结果：88例NSCLC脑转移患者有57例为EGFR突变型，其中位PFS（MPFS）为13.0个月（95%CI：11.951~14.049），明显高于EGFR野生型患者（P=0.003），患者中位生存期（median survival time，MST）为29.0个月（95%CI：20.531~37.468），明显高于EGFR野生型（P=0.001）。EGFR突变型中，Exon19-del突变组患者较Exon21 L858R突变组患者OS有延长趋势（P=0.05），Exon19-del+Exon20T790M突变组患者OS较Exon21 L858R突变组有延长趋势（P=0.077）。结论：EGFR突变组较野生型组NSCLC脑转移患者预后相对好些，且携带19外显子单一缺失突变的患者预后最好。     

胃癌细胞色素氧化酶CYP3A4基因多态性与含紫杉醇方案化疗敏感性的研究

目的 探讨胃癌细胞色素氧化酶CYP3A4基因多态性与含紫杉醇方案化疗敏感性的关系。方法 采用变性高效液相色谱技术（DHPLC）和基因测序技术检测53例晚期胃癌患者外周血中CYP3A4基因的突变情况,观察并评价含紫杉醇化疗方案的疗效与CYP3A4基因多态性的关系。结果 DHPLC检测显示,53例胃癌患者中CYP3A4基因单峰者（野生型）32例,双峰者（突变型）21例;测序结果显示,CYP3A4基因第10号外显子第27位C缺失突变。野生型组有效率（RR）为40.6％,疾病控制率（DCR）为84.4％;突变型组RR为33.3％,DCR为85.7％,两组RR和DCR的差异均无统计学意义（P＞0.05）。53例胃癌患者的中位无进展生存时间（PFS）为6.5个月（95％CI：3.576～9.424个月）,中位总生存时间（OS）为11.0个月（95％CI：6.955～15.045个月）。CYP3A4野生型与突变型患者中位PFS（7.0个月vs.7.0个月）和OS（10.0个月 vs.14.0个月）的差异均无统计学意义（P＞0.05）。使用含铂方案患者CYP3A4基因野生型和突变型中位PFS的差异无统计学意义（P＞0.05）,使用非含铂方案中位PFS的差异有统计学意义（P=0.024）,含铂与非含铂方案中位OS的差异均无统计学意义（P＞0.05）。采用3药联合与两药联合方案患者的中位PFS和OS均与CYP3A4基因多态性无关。野生型与突变型患者不良反应均较轻,以1～2级为主,常见不良反应包括食欲减退、恶心呕吐和白细胞减少。结论 CYP3A4基因第10号外显子第27位C缺失突变,CYP3A4基因突变型晚期胃癌患者使用含紫杉醇方案有延长OS的趋势。     

晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变情况和其对吉非替尼疗效的影响

背景与目的 研究晚期非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC)表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变情况和该基因突变状态对吉非替尼疗效的影响.方法 于2007年1月-2009年12月对160例晚期非鳞癌NSCLC患者进行了EGFR基因检测,EGFR基因外显子19和外显子21突变检测采用突变富集PCR法.其中111例接受了吉非替尼治疗.中位生存期(overall survival,OS)和无疾病进展生存时间(progression free survival,PFS)的比较采用Kaplan-Meier方法计算.结果 晚期非鳞癌NSCLC患者EGFR基因突变率为55％,多因素分析显示只有病理类型与是否突变明显相关.EGFR基因突变型患者的OS为29.0个月(95％CI:24.2-33.8),野生型为21.0个月( 95％CI:14.7-27.3),两者差别无统计学差异.EGFR基因突变患者的PFS为17.0个月(95％CI:5.6-17.6),而野生型为11.6个月(95％CI:8.6-25.4),两者有明显性差别(P=0.022).OS的多因素分析结果显示,OS与ECOG评分、病理类型、EGFR基因突变状态明显相关.PFS多因素分析结果显示,PFS与ECOG评分、既往化疗方案数和EGFR基因突变明显相关.EGFR基因外显子19突变与外显子21突变的OS和PFS无明显差别,客观疗效也无差别.结论 晚期非鳞癌NSCLC EGFR基因突变患者的PFS明显优于野生型患者,OS有延长趋势.EGFR基因不同突变类型的PFS和OS均无差别.     

PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

 目的 系统评价PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法 通过Web of science等国内外数据库，ASCO会议摘要及杂志筛选文献，进行Meta分析。结果 纳入7项RCT研究，4 101例患者，荟萃分析显示抑制剂联合化疗对比化疗可显著延长患者的PFS（HR=0.59, 95%CI: 0.50~0.70, P<0.00001）、OS（HR=0.65, 95%CI: 0.46~0.92, P=0.02）及ORR（RR=1.72, 95%CI: 1.13~2.62, P=0.01）。亚组分析显示，抑制剂联合化疗可显著延长PFS及OS，且PD-L1表达程度越高，疗效获益越显著。而单药抑制剂对比化疗在延长晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.87, 95%CI: 0.57~1.31, P=0.50）、OS（HR=0.82, 95%CI: 0.65~1.03, P=0.09）及提高ORR（RR=1.12, 95%CI: 0.55~2.28, P=0.76）方面两组差异无统计学意义。与化疗相比，单药抑制剂一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者可显著延长OS，但在延长PFS方面未见明显优势。与化疗组相比，抑制剂联合化疗组3~4级不良反应发生率无明显改善（HR=1.09，95%CI: 0.99~1.20, P=0.09），而单药PD-1/PD-L1抑制剂组3~4级不良反应发生率低（RR=0.43, 95%CI: 0.36~0.52, P<0.00001）。 结论 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者疗效优于化疗方案；PD-L1高表达者单药PD-1/PD-L1抑制剂可作为一线治疗的优先选择，且具有良好的安全性。     

不同方法检测K-Ras基因突变与转移性结直肠癌疗效及预后的关系

目的 探讨直接测序法和肽核酸钳制PCR（PNA-PCR）法检测K-Ras基因突变状态与转移性结直肠癌患者疗效及预后的相关性。方法 收集110例转移性结直肠癌患者的石蜡包埋肿瘤组织,采用直接测序法和PNA-PCR法分别检测肿瘤组织的K-Ras基因第2外显子第12、13密码子的突变状态,并分析其与患者预后的关系。结果 直接测序法检测到43例K-Ras基因突变,PNA-PCR法除了检测出这些突变之外,还在直接测序法检测的野生型中发现了10例突变。对K-Ras突变状态与患者的预后分析发现,直接测序法检测的K-Ras野生型及突变型患者的中位生存时间（OS）分别为20.5个月和15.6个月（P=0.067）。PNA PCR法检测的野生型和突变型患者的中位OS分别为21.3个月和15.8个月（P=0.014）。两种方法检测的野生型与突变型的有效率和无病进展时间（PFS）差异均无统计学意义。按照这两种方法的检测结果分为3组,高突变组、低突变组和野生型组,仅高突变组与野生型组的OS差异有统计学意义（15.6个月vs.21.3个月,P=0.040）。Cox多因素分析显示,ECOG评分（HR=2.70,95％CI：1.39～5.25,P=0.003）和K-Ras丰度（HR=1.52,95％CI：1.52～2.19,P=0.026）与患者的预后相关。结论 K-Ras突变不是以伊立替康或奥沙利铂为主方案的疗效预测因子。PNA-PCR法检测的K-Ras突变状态与患者的预后有关。建议用PNA-PCR法确定野生型患者,而突变型患者则用直接测序法来确定。     

贝伐珠单抗联合化疗治疗KRAS突变型晚期左、右半结肠癌疗效的对比分析

目的:对比分析姑息一线应用贝伐珠单抗联合化疗治疗KRAS突变型晚期左、右半结肠癌的临床疗效。方法:回顾性分析我院于2016年09月至2020年09月收治的83例一线应用贝伐珠单抗联合化疗治疗KRAS突变型晚期左、右半结肠癌患者,比较KRAS突变型左、右半结肠癌患者的临床特征、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存时间（PFS）、18个月生存率、总生存时间（OS）。结果:KRAS突变型晚期右半结肠癌（RSCC）患者合并不完全肠梗阻及体重减轻＞5 kg所占比例更高（P=0.369、P=0.009）,KRAS突变型晚期左半结肠癌（LSCRC）患者更易合并中重度以上的贫血（P=0.154）。KRAS突变型LSCRC患者发生腹腔种植转移及远处器官转移的患者比例高于RSCC患者（P＞0.05）。KRAS突变型LSCRC患者与RSCC患者ORR分别为29.3%和28.6%（P=0.944）,DCR分别为87.8%和90.5%（P=0.696）。18个月生存率LSCRC组为80.05%,RSCC组为76.2%,差异无统计学意义（P=0.635）。KRAS突变型LSCRC患者中位 PFS差于RSCC患者（8个月 vs 9.8个月,P=0.004）,KRAS突变型LSCRC患者中位OS优于KRAS突变型RSCC患者中位OS（22.8个月 vs 21个月,P=0.001）。结论:姑息一线应用贝伐珠单抗联合化疗治疗KRAS基因突变型mCRC患者,左、右半结肠癌的远期疗效存在差异。     

CYP3A5*3基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者应用多西他赛的疗效及安全性分析

目的:研究CYP3A5*3基因多态性对应用多西他赛治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效以及安全性的相关性分析。方法:通过多基因检测技术明确患者CYP3A5*3的基因多态性状态，通过查阅随访表、病理以及随访电话明确患者的基本信息，包括性别、年龄、是否吸烟、EGFR状态和ECOG评分等，明确生存信息，即无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。通过不良反应表统计不良反应发生情况。用卡方检验对基因多态性与患者的不良反应进行相关性分析，用Kaplan-Meier生存曲线分析基因多态性与患者的PFS和OS的关系。结果:在生存分析方面，CYP3A5*3纯合突变型患者的中位总生存期约26个月，高于杂合型的24个月和野生型的22个月（P=0.833）。CYP3A5*3纯合突变型患者的中位无进展生存期4个月，也高于杂合型的2个月和野生型的3个月（P=0.306）。在不良反应方面，共有11例患者发生Ⅲ级以上骨髓抑制，其中7例（63.6%）患者为CYP3A5*3纯合突变型，考虑该基因型发生中重度骨髓抑制的可能性更大（P=0.415）。此外，有6例患者发生皮疹，其中5例（83.3%）为CYP3A5*3纯合突变型，还包括1例Ⅲ度皮疹。考虑该基因型患者发生皮疹的可能性更大（P=0.490）。手足综合征、神经毒性、肾毒性以及口腔黏膜炎等仅发生在 CYP3A5*3野生型及CYP3A5*3纯合突变型患者中。结论:应用多西他赛的晚期非小细胞肺癌患者中，CYP3A5*3纯合突变型患者的生存期高于杂合型和野生型患者。CYP3A5*3纯合突变型患者发生中重度骨髓抑制、皮疹的风险可能性更大。     

EGFR靶向治疗与培美曲塞序贯使用治疗晚期肺癌的临床研究

目的:本研究旨在探索表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶向治疗与培美曲塞序贯使用治疗晚期EGFR突变阳性肺癌的疗效。方法:本研究为回顾性研究。回顾性分析四川大学华西医院2013年至2016年收治的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者,筛选条件:患者必须为Ⅲb／Ⅳ期,且携带EGFR突变;年龄大于等于18岁,并有可评价靶病灶;采用TKI作为一线用药,培美曲塞作为二线治疗,或相反顺序。分别采集一线和二线用药的PFS。按照应用培美曲塞化疗和靶向治疗的先后顺序分为CT组(先化疗后靶向治疗)和TC组(先靶向治疗后化疗);分别收集一线和二线PFS及总的PFS。结果:我们筛选了共637位患者(吉非替尼组n=455,埃克替尼组n=95,厄洛替尼组n=87),从中纳入了46位患者。病理类型以腺癌为主(n=44,95.7%)。EGFR突变状态以19外显子缺失(n=19,41.3%)及21外显子L858R错义点突变(n=18,38.1%)为主,其它少见突变共9例(19.1%)。性别:男(n=23) vs 女(n=23);ECOG:0(n=25) vs 1(n=21);吸烟(n=21) vs 不吸烟(n=25);年龄中位数为53岁。整个研究人群中,总的PFS为16.0月(95%CI:12.9~19.1月)。TC组与CT组的PFS分别为18.1月(95%CI:12.8~23.4月)及11.9月(95%CI:9.1~14.5月),两组之间没有明显差异(P=0.447,HR=0.836,95%CI:0.401~1.742)。两组病例的靶向治疗及化疗PFS分别进行比较。一线(10.2月,95%CI:8.9~11.4月)及二线(11.5月,95%CI:8.2~14.8月)应用靶向治疗的PFS时间相当 (P=0.808,HR=1.306,95%CI:0.655~2.605)。相似的,一线(3.5月,95%CI:0.0~8.0月)及二线(6.2月,95%CI:2.8~9.6月)化疗的PFS时间基本相当(P=0.750,HR=0.837,95%CI:0.423~1.659)。结论:对于携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,EGFR-TKI和培美曲塞序贯治疗均可以获得较好的PFS。     

年轻肺癌患者的临床特征和分子特征的回顾性研究

目的:探究年轻肺癌患者（≤40岁）的临床特征、分子特征和预后。方法:此回顾性研究纳入了我院2010年至2020年间279例临床资料完整的年轻肺癌患者分析其临床特征。此研究纳入我院2010年至2020年间419例进行下一代测序检测（next-generation sequencing,NGS）的年老肺癌患者（>40岁）来比较年轻组和年老组肺癌患者分子特征的差异,探讨了年龄依赖性突变频率。单变量和多变量分析用于发现晚期年轻患者的预后因素。结果:腺癌是年轻肺癌患者的主要病理亚型;大多数我国年轻患者被诊断为早期肺癌,且TNM分期与体检显著相关（P＜0.001）。年轻组的EGFR突变频率明显低于年老组（P=0.047）。年轻组ALK（P＜0.001）、ROS1（P＜0.001）和ERBB2（P=0.001）的变异率显著高于年老组。单变量和多变量分析显示女性（HR,0.541;95%CI:0.308~0.950）（P=0.032）、吸烟史（HR,2.829;95%CI:1.083~7.389）（P=0.034）、单纯化疗（HR,3.242;95%CI:1.390~7.565）（P=0.007）和单纯分子靶向治疗（HR,2.227;95%CI:1.077~4.607）（P=0.031）是影响晚期年轻肺癌患者PFS的独立因素。结论:我国年轻肺癌患者以腺癌和早期肺癌为主。具有独特的分子特征,因此检测其分子特征并积极治疗更为有益。     

三种EGFR-TKI药物治疗晚期肺癌疗效及预后因素的回顾性研究

目的:探讨厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法:收集从2015年12月至2017年9月被确诊为转移性非小细胞肺癌的46位患者，分析了患者接受三种TKI药物治疗后基线特征、生存期及安全性。结果:研究结果表明，三组患者接受TKI药物治疗后总PFS为9.2个月，厄洛替尼组患者平均PFS为10.8个月，接受吉非替尼及埃克替尼治疗的患者，其PFS分别为7.8 个月和6.7个月。不同EGFR突变类型的肺癌患者，其PFS相似，约9个月。接受TKI治疗前CEA及CYFRA211阳性的患者，其PFS分别为8.0个月和8.5个月。接受TKI治疗前CEA及CYFRA211阴性的患者，其PFS均约为10.8个月。研究中发现，常见的治疗相关不良反应包括乏力、皮疹及腹泻。而肝功能不全、骨髓抑制、浮肿、发热、甲沟炎和疼痛发生率较低。结论:三种TKI药物在具有EGFR敏感突变的晚期转移性肺癌患者中显示了较好的抗肿瘤作用、可耐受药物的毒性。     

一线EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的疗效分析

目的:比较一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)联合血管生成抑制剂对比EGFR-TKIs单药治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效和安全性。方法:对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库以及欧洲医学肿瘤学会(ESMO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)中会议摘要进行了全面的文献检索。检索时间截止至2020年11月13日。使用STATA V.14.0对相关数据进行统计分析。结果:本meta共纳入6个II/III期RCTs(11篇文章),包括1 537例符合分析条件的NSCLC患者。结果表明,与EGFR-TKIs单药组相比,联合血管生成抑制剂组患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)显著延长(HR=0.62,95%CI 0.54～0.70,P<0.001)。然而,联合治疗并不能改善...     

共突变基因与晚期非小细胞肺癌靶向治疗预后生存的相关性分析

目的:进一步验证晚期表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)靶向治疗预后生存情况,探讨共突变基因与患者预后生存的相关性。方法:回顾性分析2016年01月至2019年12月我院经病理确诊为晚期NSCLC,二代测序（next-generation sequencing,NGS）为EGFR突变阳性,且使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）一代药物作为一线治疗的102例患者的病历和随访资料。收集其临床病理特征、治疗前的检验结果、基因检测报告、共突变基因和随访信息。采用Cox回归模型分析共突变基因与无疾病进展生存期（progression-free survival,PFS）的相关性。通过基因表达谱数据动态分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA）公共数据库分析磷脂酞肌醇-3-激酶催化亚单位α基因（phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide gene,PIK3CA）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）、间质表皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor,MET）三种共突变基因与肺癌总生存期（overall survival,OS）和无病生存期（disease-free survival,DFS）的相关性。结果:102例一线靶向治疗的晚期NSCLC患者中位PFS为10个月。单因素分析表明,EGFR突变合并PIK3CA突变的患者一线靶向治疗的中位PFS为8个月,不合并PIK3CA突变患者的中位PFS为11个月,差异有统计学意义（P=0.037）;EGFR突变合并T790M突变患者的中位PFS为6个月,不合并T790M突变患者中位PFS为10个月,差异有统计学意义（P=0.043）;EGFR突变合并HER-2扩增的患者中位PFS为7个月,不合并HER-2扩增的患者中位PFS为10个月,差异有统计学意义（P=0.048）;EGFR突变合并MET扩增的患者中位PFS为3个月,不合并MET扩增的患者中位PFS为10个月,差异有统计学意义（P=0.001）。多因素分析显示,合并PIK3CA突变（HR=0.536,95%CI:0.302~0.951,P=0.033）、HER-2扩增（HR=0.359,95%CI:0.142~0.909,P=0.031）、MET扩增（HR=0.139,95%CI:0.042~0.464,P=0.001）是PFS的独立预后因素。PIK3CA基因与晚期NSCLC的DFS有相关性（P<0.05）。结论:晚期NSCLC靶向治疗前合并PIK3CA突变、HER-2扩增、MET扩增是患者PFS的独立影响因素。     

阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

目的:评价阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性.方法:通过PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、万方数据库和中国期刊全文数据库,检索阿法替尼治疗晚期NSCLC的随机临床对照试验.提取资料,采用RevMan5.3进行Meta分析.结果:纳入6项RCT研究,2 610例患者,荟萃分析显示阿法替尼治疗可显著延长晚期NSCLC的无进展生存期(progression-free survival,PFS)(HR=0.59,95%CI:0.46~0.74,P<0.000 1).亚组分析示阿法替尼组较传统化疗组(HR=0.54,95%CI:0.45~0.64,P<0.000 01)及一代EGFR-TKI组(HR=0.79,95%CI:0.67~0.92,P=0.002)PFS改善更加明显,差异有统计学意义.同时,阿法替尼治疗亦可延长患者的总生存期(overall survival,OS)(HR=0.90,95%CI:0.82~0.99,P=0.03).亚组分析示阿法替尼组较一代EGFR-TKI组(HR=0.82,95%CI:0.72~0.95,P=0.006)OS改善更加明显,差异有统计学意义;而与传统化疗组(HR=0.93,95%CI:0.78~1.10,P=0.38)相比,OS改善未显示出明显优势.安全性方面,阿法替尼治疗最主要的不良反应为腹泻(RR=9.99,95%CI:5.61~17.78,P<0.000 01)和口腔炎(RR=14.67,95%CI:4.72~45.56,P<0.000 01)而皮疹、乏力、食欲下降、恶心、呕吐不良反应,两组差异均无统计学意义.结论:阿法替尼治疗可延长晚期NSCLC患者的PFS及OS,与传统化疗及一代EGFR-TKI相比有明显优势.并具有良好安全性,可作为药物治疗晚期NSCLC的优先选择.     

晚期非小细胞肺癌EGFR蛋白磷酸化、基因突变与EGFR-TKI疗效相关性的研究

背景与目的：近年来以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI),因其在晚期非小细胞肺癌(advanced non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗中独特的临床疗效和较低的不良反应而备受关注。尽管EGFR基因突变是目前认为最确切的预测EGFR-TKI疗效的指标,但与临床疗效间并非“全或无”的关系,提示仍有其他机制参与其中。本研究旨在探讨晚期NSCLC组织标本中EGFR磷酸化酪氨酸1068(EGFR-pTyr1068)、1173(EGFR-pTyr1173)表达与EGFR基因突变的关系,及其在EGFR-TKI治疗中的疗效预测价值。方法：采用变性高效液相色谱法(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)检测205例晚期NSCLC患者组织中EGFR基因突变(19、21外显子突变)情况;并采用免疫组化方法检测其EGFR-pTyr1068、EGFRpTyr1173表达。结果：晚期NSCLC患者组织中EGFR-pTyr1068和1173表达阳性率分别为80.0%(164/205)、57.6%(95/165);其表达与临床病理特征(年龄、性别、病理类型、吸烟状态、疾病分期)无相关性。全组EGFR基因突变率为44.9%(92/205),与吸烟状态有关(P=0.024),而与其他临床病理特征(性别、年龄、病理类型、疾病分期)无关。EGFR基因突变与EGFR-pTyr1068表达呈弱相关性(P<0.001),与EGFR-pTyr1173无相关性(P=0.297)。EGFR基因突变型患者EGFR-TKI治疗的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)和中位无进展生存期(progress free survival,PFS)分别为48.3%(43/89)、80.9%(72/89)和8.8个月(95%CI：6.11~11.42),均明显高于EGFR基因野生型患者［16.2%(17/105)、56.2%(59/105)和2.1个月,95%CI：0.89~3.24］,差异有统计学意义(P<0.001,P<0.001,P=0.024);EGFR-pTyr1068表达阳性患者ORR和DCR分别为37.7%(58/154)和74.7%(115/154),均明显高于表达阴性患者［5.0%(2/40)和40.0%(16/40)］,差异有统计学意义(P<0.001)。EGFR-pTyr1068表达阳性患者中位PFS为7.0个月,较表达阴性患者(1.2个月)明显延长,差异有统计学意义(P<0.001)。而EGFR-pTyr1173表达与EGFR-TKI疗效呈负相关性,EGFR-pTyr1173阳性者ORR、DCR和PFS分别为27.8%(25/90)、64.4%(58/90)和4.8个月,显著低于阴性患者［37.9%(25/66)、83.3%(55/66)和7.7个月,P=0.123,P=0.007,P=0.016］。以EGFR基因突变状态分层进行亚组分析显示,在EGFR基因野生型患者中,EGFR-pTyr1068表达阳性率为69.0%(69/100),EGFR-pTyr1068表达阳性和阴性患者ORR分别为23.2%(16/69)和3.2%(1/31),DCR分别为69.6%(48/69)和35.5%(11/31),差异均有统计学意义(P=0.010,P=0.001);EGFR-pTyr1068表达阳性患者中位PFS为3.6个月,较表达阴性患者(1.2个月)明显延长,差异有统计学意义(P<0.001)。16例EGFR-pTyr1068阳性表达且对EGFRTKI有效患者,中位PFS为15.6个月(95%CI：7.28~23.9)。多因素分析显示,EGFR-pTyr1068是EGFR基因野生型患者EGFR-TKI治疗的独立疗效预测因子(OR=0.24,95%CI：0.16~0.37,P<0.001)。结论：EGFR-pTyr1068可作为晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的有效预测因子,尤其对从EGFR基因野生型患者中筛选EGFR-TKI治疗有效者具有重要作用。     

PD-1联合培美曲塞治疗晚期难治性肺腺癌的临床研究

目的:研究PD-1联合培美曲塞治疗晚期难治性肺腺癌的临床疗效和安全性评估。方法:选取33例于2017年11月至2020年1月就诊于我院的肺腺癌患者，所有患者接受培美曲塞联合PD-1治疗，采用iRECIST实体瘤免疫疗效评价标准进行病情评估，同时记录治疗期间的不良反应。评价指标包括近期疗效（ORR、DCR）和远期疗效（PFS、OS），同时分析影响PFS的因素。结果:共30例患者可评价疗效（3例失访），其中14例PR（46.67%），12例SD（40.00%），4例PD（13.33%）。ORR为46.67%，DCR为86.67%，中位PFS为6.2个月，中位OS为11.2个月。30例患者中无治疗相关死亡，12例出现Ⅰ级骨髓抑制，3例出现Ⅱ级骨髓抑制，10例出现Ⅰ级免疫相关性肺炎，1例出现Ⅱ级免疫相关性肠炎，4例出现Ⅰ级皮疹等，无Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生。性别、ECOG评分及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）水平是联合治疗中患者预后的独立影响因素。结论:PD-1联合培美曲塞治疗复发难治性晚期肺腺癌疗效可期，且耐受性好，不良反应可控；其中性别为女性、ECOG评分0~1分及低NLR水平的患者预后较好。     

调强放疗联合TP方案化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效及预后影响因素分析

目的:探析调强放疗联合TP方案治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效及相关影响因素。方法:回顾性分析124例接受放疗及TP化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者的临床数据,根据化疗时机分为同步放化疗组（85例）及序贯放化疗组（39例）。比较两组的远期疗效,采用多因素COX回归分析预后的影响因素。结果:同步放化疗组在治疗后的治疗应答率高于序贯组（70.59% vs 51.28%,P=0.037）。生存随访显示,同步放化疗组的中位生存时间18.2个月高于序贯放化疗组的12.1个月,Log-rank检验P=0.026。对预后进行单因素分析后,年龄、肿瘤直径、CA125、CA199、治疗方案显示有统计学差异。COX多因素分析结果显示,患者年龄＞60岁（HR=3.075,95%CI 2.025~4.126）、肿瘤直径＞5 cm（HR=5.071,95%CI 2.626~7.118）以及序贯放化疗（HR=1.709,95%CI 1.205~2.113）影响远期疗效。结论:TP方案治疗局部晚期非小细胞肺癌中,同步放化疗方案优于序贯放化疗,其中患者年龄＞60岁、肿瘤直径＞5 cm、序贯放化疗是预后的危险因素。