内质网应激--肿瘤治疗的新靶点

内质网是蛋白质合成、折叠、组装、修饰、运输和储存钙离子（Ca2＋）等的场所。多种生理和病理条件下,如缺血、缺氧、氧化还原状态的改变等均可干扰内质网的功能,并引起折叠蛋白/未折叠蛋白在内质网中堆积,产生内质网应激（ERS）。ERS最初可诱导细胞的生存,然而长时间剧烈的ERS可诱导细胞凋亡,即ERS反应性凋亡。针对这一特性,ERS可以作为肿瘤治疗的新靶点。     

内质网应激在纳米材料毒性效应中的作用研究进展

活性氧生成和氧化应激是纳米材料引发细胞毒性的主要作用机制之一。内质网作为细胞内蛋白质合成、加工以及钙储存的重要场所,对细胞应激十分敏感并参与氧化应激诱导的细胞损伤。氧化应激、钙稳态失衡等可诱导内质网应激(ERS),激活未折叠蛋白反应,从而促进细胞内稳态的恢复。但持续或严重的ERS可触发细胞凋亡信号通路,导致细胞死亡。已有研究表明,ERS是纳米材料毒性效应的早期、敏感指标。这一发现为纳米材料毒作用机制研究提供了新角度。此外,纳米材料诱导ERS的水平与颗粒理化性质、作用模式、细胞类型等有关。本文对ERS在纳米材料毒性效应中的作用及其机制进行简要综述。     

肿瘤细胞的“瓦博格效应”与抗肿瘤药物的研发

“瓦博格效应”即指肿瘤细胞对糖酵解通路产能依赖增强的现象。这一现象为设计各种抗肿瘤代谢的药物提供了生物化学基础。介绍肿瘤细胞所具有的“瓦博格效应”及其主要机制，并总结了近年来基于该效应的抗肿瘤药物的研发状况。     

澳洲茄边碱抗肿瘤作用及其机制研究进展

从天然植物中提取并发展成药物已成为抗肿瘤药物研发的主要途径之一。澳洲茄边碱是从龙葵中分离获得的天然甾体生物碱糖苷化合物,具有较强的抗肿瘤作用和较低的细胞毒性,对肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、脊索瘤和胰腺癌等多种常见肿瘤具有明显的抑制作用。澳洲茄边碱的抗肿瘤作用机制可能与抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞周期、抑制肿瘤迁移和侵袭、增强化疗药物的敏感性、调节信号通路和基因表达等有关。澳洲茄边碱不仅能单独抑制肿瘤细胞,而且可作为增敏剂与其他化疗药物合用增强疗效。该文基于澳洲茄边碱的抗肿瘤作用及其机制进行综述,以期为澳洲茄边碱的进一步研究和开发提供依据。     

自噬介导mTOR抑制剂抗肿瘤作用的研究进展

目的:为研发基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控肿瘤细胞自噬的新型抗肿瘤药物提供参考。方法:根据文献,对细胞自噬在肿瘤细胞生长中的作用、mTOR信号对细胞自噬的调节及自噬介导mTOR抑制剂的抗肿瘤作用等方面进行综述。结果:在营养不充分条件下细胞自噬作用可导致肿瘤细胞对化疗或放射治疗耐受;在肿瘤初期自噬限制肿瘤形成,在肿瘤后期自噬则为肿瘤细胞提供能量,促进细胞存活。mTOR的复合体mTOR复合体1(mTORC1)信号参与自噬体的诱导及形成,起负性调控细胞自噬的作用;在营养缺失下,mTOR调节细胞自噬是通过引发mTORC1失活而完成,且mTOR主要作用于自噬的起始阶段。抑制mTOR活性,诱导产生细胞自噬,促使细胞自噬性死亡,不仅能降低毒蛋白压力,也能起到抗肿瘤作用。结论:激活mTOR及其上游信号分子能诱导细胞自噬的产生,mTOR抑制剂及上游分子抑制剂(如磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和蛋白激酶B抑制剂)具有明显的抗肿瘤作用。以mTOR为靶标调控细胞自噬形成,在抗肿瘤研究方面取得了较快的进展。进一步明确mTOR通路与细胞自噬关联的分子机制,可为寻找与研发新型靶向抗肿瘤药物提供新的思路。     

隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

隐丹参酮是中药丹参的有效成分之一,对多种肿瘤显示很好的活性。其抗肿瘤效应包括抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭、调节机体免疫功能和逆转药物耐药性等。抗肿瘤直接靶点有信号转导和转录激活因子3(STAT3)、酪氨酸蛋白磷酸酶SHP2、DNA拓扑异构酶2(top2),其它的作用机制包括诱导活性氧（ROS）产生、调控雌、雄激素受体信号、抑制PI3K/AKT信号通路等。此外,近年来研究人员还设计合成了许多隐丹参酮衍生物,并对其抗肿瘤作用进行了研究。本文主要就隐丹参酮及其衍生物抗肿瘤活性研究进展进行综述,希望能够有助于隐丹参酮及其衍生物在抗肿瘤方面的药物研发。     

细胞凋亡相关因子与耐药性的关系研究进展

细胞凋亡和肿瘤多药耐药是目前制约肿瘤临床疗效的两个重要因素,多数抗肿瘤药物通过诱导细胞凋亡而发挥作用,如果发生凋亡逃逸即细胞抗凋亡能力提高如抗凋亡基因过表达或促凋亡基因丢失等,可能导致肿瘤细胞产生耐药性。细胞凋亡功能的异常不仅在肿瘤的发生与发展过程中发挥重要作用,还参与介导肿瘤细胞的MDR,使肿瘤细胞对多种化疗药物诱导的凋亡耐受而产生耐药性。许多调节细胞凋亡的因子如SIRTl、Survivin、PUMA等可参与耐药的发生。     

中药及中药提取物逆转肿瘤多药耐药的研究现状

肿瘤细胞多药耐药（multi—drug resistance,MDR）指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物也产生交叉抗药性,是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一。目前国内外许多学者将目光转向了中药（某些中药本身具有抗肿瘤作用,或可通过调节机体免疫功能等协同化疗药物杀灭肿瘤细胞）,     

强心苷类化合物诱导肿瘤细胞自噬的研究进展

强心苷类化合物(cardiac glycosides,CGs)作为钠泵调节药物一直在临床上用于治疗心脏疾病,但近年来其抗肿瘤的作用逐渐引起关注。大量研究显示CGs可通过诱导细胞自噬发挥抗肿瘤效应,介导的信号传导通路包括MAPK、PI3K-Akt-m TOR等。本文就CGs诱导肿瘤细胞自噬作用的研究现状和进展作一综述。     

蛇毒抗肿瘤成分的研究进展

目的探讨蛇毒抗肿瘤成分的作用及其在医药领域的应用,为蛇毒成分在抗肿瘤领域的研发提供参考。方法查阅并总结资料文献,对国内外蛇毒抗肿瘤成分的研究进行综述。结果蛇毒具有多种抗肿瘤成分,对多种肿瘤均有抑制作用,可抑制肿瘤相关的基因表达、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管再生与转移等。结论对蛇毒抗肿瘤成分进行深入研究,开发其在抗肿瘤药物研究领域的价值。     

内质网应激与脑缺血/再灌注损伤

内质网是蛋白质合成、加工和转运的主要场所。内质网应激是指缺血缺氧、葡萄糖或营养物质缺乏、药物、毒素等因素破坏内质网的稳态,出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态。内质网早期或未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)能提高细胞在有害因素下的生存能力。但剧烈或者持久的ERS,能诱发凋亡机制。研究表明,脑缺血/再灌注后发生ERS,导致神经细胞凋亡和坏死,是引起再灌注损伤的重要原因。本文对近年来ERS在细胞凋亡调控中的重要作用及脑缺血/再灌注损伤与ERS的关系进行综述,这对脑卒中的理论及临床研究具有重要意义,也给治疗脑卒中的药物发现提供新思路。     

Implications of endoplasmic reticulum stress,the unfolded protein response and apoptosis for molecular cancer therapy. Part I: targeting p53, Mdm2, GADD153/CHOP,GRP78/BiP and heat shock proteins

Background: In eukaryotes, endoplasmic reticulum stress (ERS) and the unfolded protein response (UPR) are coordinately regulated to maintain steady-state levels and activities of various cellular proteins to ensure cell survival. Objective: This review (Part I of II) focuses on specific ERS and UPR signalling regulators, their expression in the cancer phenotype and apoptosis, and proposes how their implication in these processes can be rationalised into proteasome inhibition, apoptosis induction and the development of more efficacious targeted molecular cancer therapies. Method: In this review, we contextualise many ERS and UPR client proteins that are deregulated or mutated in cancers and show links between ERS and the UPR, their implication in oncogenic transformation, tumour progression and escape from immune surveillance, apoptosis inhibition, angiogenesis, metastasis, acquired drug resistance and poor cancer prognosis. Conclusion: Evasion of programmed cell death or apoptosis is a hallmark of cancer that enables tumour cells to proliferate uncontrollably. Successful eradication of cancer cells through targeting ERS- and UPR-associated proteins to induce apoptosis is currently being pursued as a central tenet of anticancer drug discovery.     

Endoplasmic reticulum stress: a novel mechanism and therapeutic target for cardiovascular diseases

Endoplasmic reticulum is a principal organelle responsible for folding, post-translational modifications and transport of secretory, luminal and membrane proteins, thus palys an important rale in maintaining cellular homeostasis. Endoplasmic reticulum stress (ERS) is a condition that is accelerated by accumulation of unfolded/misfolded proteins after endoplasmic reticulum environment disturbance, triggered by a variety of physiological and pathological factors, such as nutrient deprivation, altered glycosylation, calcium depletion, oxidative stress, DNA damage and energy disturbance, etc. ERS may initiate the unfolded protein response (UPR) to restore cellular homeostasis or lead to apoptosis. Numerous studies have clarified the link between ERS and cardiovascular diseases. This review focuses on ERS-associated molecular mechanisms that participate in physiological and pathophysiological processes of heart and blood vessels. In addition, a number of drugs that regulate ERS was introduced, which may be used to treat cardiovascular diseases. This review may open new avenues for studying the pathogenesis of cardiovascular diseases and discovering novel drugs targeting ERS.     

转录激活因子6：潜在的抗2型糖尿病药物新靶点

真核细胞中的内质网是蛋白质合成、翻译和转运的场所,当内质网稳态被打破,出现蛋白质折叠障碍或错误折叠,并导致蛋白质过度积累时,便会引发内质网应激反应,即未折叠蛋白反应。大量的研究表明,内质网应激与2型糖尿病的病理特征有一定的关系,而转录激活因子6通路作为未折叠蛋白反应中3条信号通路之一,调控着蛋白质的重折叠过程,对缓解内质网应激以及在糖脂代谢和胰岛素敏感性方面起着重要作用。简介内质网应激反应及相关信号通路和转录激活因子6．着重综述转录激活因子6在肝脏糖脂代谢和胰岛素抵抗中的作用及相应机制,探讨其成为抗2型糖尿病药物新靶点的可能性,为抗2型糖尿病药物的研发提供新思路。     

内质网应激与心房颤动研究进展

心房颤动（AF）是临床常见的持续性心律失常,是卒中和心力衰竭的独立危险因素,然而其具体发病机制尚不完全清楚。内质网是调控蛋白质合成、细胞内Ca2+浓度、氧化应激水平、诱导细胞凋亡信号通路的主要细胞器,在心律失常发生和发展中的作用日益受到重视。多种致病因素可导致内质网应激（ERS）,其主要通过未折叠蛋白反应（UPR）来恢复内质网稳态。ERS的过度激活可导致心房肌细胞Ca2+超载、氧化应激失衡和细胞凋亡,在AF的发病机制中发挥重要作用。本文对ERS和AF研究进展进行了综述。     

活性氧与内质网应激

内质网(endoplasmic reticulum,ER)是细胞加工蛋白质和贮存Ca2+的主要场所,对应激极为敏感,其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态,称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。活性氧(reactive oxygen species,ROS)作为第二信使,在细胞生物学功能的调节中起着重要作用。细胞内氧化还原状态的改变促进了ROS的产生和凋亡诱导因子的激活,致使细胞凋亡的同时又加剧了细胞内氧化还原状态的改变。研究发现细胞内氧化还原水平的改变在ERS介导的细胞凋亡过程中承担重要的角色,推测ROS可能是ERS介导的凋亡通路的上游信号分子,该文就ROS与ERS之间的关系作一综述。     

枸杞多糖对泡沫细胞泡沫化与胆固醇酯流出的影响及内质网应激作用机制的研究

目的研究枸杞多糖(LBP)对单核细胞源性泡沫细胞泡沫化与胆固醇酯流出的影响及内质网应激的作用机制。方法原代培养单核细胞源性泡沫细胞后,用50、100、200μg.mL-1 LBP孵育72 h,油红O染色法检测泡沫细胞的数量;用荧光分光光度法分析细胞内总胆固醇(TC)、游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)的含量;用酶联免疫吸附法检测细胞中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及内质网应激蛋白(Grp78,CHOP,Xbp-1)的含量。结果 LBP可减少泡沫细胞的形成和细胞内TC、FC、CE的含量,同时可降低细胞内ox-LDL与内质网应激蛋白的含量(P<0.05,P<0.01)。结论 LBP通过降低ox-LDL及内质网应激蛋白的含量引起泡沫细胞内胆固醇的含量下降从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。     

内质网应激和自噬在骨骼肌再生中的作用研究进展

骨骼肌卫星细胞(muscle satellite/stem cells, MuSCs)介导的再生和修复对骨骼肌损伤后完整肌肉功能的恢复至关重要。在多种病理生理过程中,内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)诱导的未折叠蛋白质反应(the unfolded protein response, UPR)和自噬能够清除积累的错误折叠的蛋白质,是细胞维持稳态的重要机制。近年来,越来越多的研究发现在骨骼肌再生过程中ERS和自噬被激活,且在肌再生过程中发挥重要的调控作用,对损伤后肌肉的修复至关重要。本文主要针对近年来ERS和自噬在肌再生过程中的作用的研究进展做一综述,旨在为研发以内质网应激和自噬为靶点改善骨骼肌再生的药物提供理论依据。     

内质网应激在三种常见精神疾病中的研究进展

精神疾病常常表现为慢性病程,具有反复发作、慢性迁延及致残的特点,是严重影响人类健康的疾病之一.近年来精神疾病的患病率逐年升高,给社会带来了严重的疾病负担.但是,目前大部分精神疾病的发病机制尚未完全阐明.不断增加的研究证据表明,内质网应激(ERS)与精神疾病的发生发展有着密切联系,这些疾病以精神分裂症、双相障碍及抑郁障碍这三种常见精神疾病为代表.同时,研究也发现一些相关药物可能通过靶向ERS而发挥作用,提示ERS可能是精神疾病的潜在作用靶点.因此,未来深入探讨ERS在精神疾病中的具体作用机制,可为精神疾病的治疗提供新的思路.     

GRP78与 CHOP在缺血再灌注损伤中的作用

缺血再灌注（ischemia-reperfusion ,IR）过程中多种因素可导致内质网应激（endoplasmic reticulum stress response,ERS）, ERS参与缺血再灌注（ ischemia-reperfusion injury,IRI）的发展过程。总结ERS抗凋亡标志物GRP78与促凋亡标志物CHOP在IRI中的作用。 IRI时GRP78与CHOP表达的变化及其作用。明晰GRP78与CHOP参与IRI的机制。