TCRαβ分子识别抗原肽-MHC复合物的争议问题探讨

T细胞抗原受体(TCR)是T细胞表面的特征性标志分子,其与CD3分子组成的TCR-CD3复合体,是进行抗原识别,发挥细胞免疫重要功能的基础.一般认为,TCR必须识别抗原肽-MHC分子复合物才能活化T细胞,其中CD4+T细胞识别MHCⅡ类抗原,CD8+T细胞识别MHC Ⅰ类抗原.TCR分子是由两条不同肽链构成的跨膜蛋白,肽链的种类有α、β、γ、δ四种,根据组合的差异,可分为TCRαβ+T细胞和TCRγδ+T细胞,其中TCRαβ+T细胞在发挥特异性细胞免疫过程中发挥重要作用.有关TCRαβ分子识别抗原肽-MHC分子复合物的基本分子机制已形成了经典的免疫学理论,但其中有关MHC分子限制性、CD4及CD8分子的辅助性以及TCR分子α链与β链在识别过程中的地位及作用等问题还存在不少存有争议的地方,本文将介绍相关领域的研究进展,并结合自己的综合分析,对TCRαβ分子识别抗原肽-MHC复合物过程中的一些争议问题进行探讨.     

肿瘤抗原鉴定研究进展

肿瘤抗原的鉴定是设计肿瘤疫苗用于肿瘤免疫治疗的前提。随着对机体抗肿瘤免疫机制的深入了解,发现CD8+、CD4+T细胞识别肿瘤抗原具有MHC分子约束性,CD8+、CD4+T细胞协同作用以清除肿瘤细胞。本文就CD8+、CD4+T细胞识别的肿瘤抗原鉴定方法以及肿瘤抗原特性作一综述。     

CD4~+T细胞功能的双重性

<正> T细胞受体由 CD3分子与α、β两条异质性的肽链共同组成。已知T细胞分为OD4~+和CD8~+两个亚群。CD4~+细胞亚群并非都是T辅助细胞,因为①CD4~+细胞具有多种功能,只有一部分细胞能够活化抗原特异性B细胞;②CD4分子与识别连结在MHC分子的外来多肽抗原密切相关,它决定着MHCII     

CD4~+CD25~+调节性T细胞对内皮细胞抗原提呈功能的影响及机制

目的:探讨CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)对内皮细胞抗原提呈功能的影响及机制。方法:磁性细胞分离器(MACS)分离CD4+CD25+T细胞及CD4+CD25-T细胞。在ox-LDL作用下,HUVECs与CD4+CD25+T细胞共培养,24小时后收集HUVECs。应用流式细胞术测定HUVECs抗原提呈分子(HLA DR,CD86,CD80)的表达,Cell Counting Kit-8法(CCK-8)测定HU-VECs刺激CD4+CD25-T细胞增殖的能力,Transwell小室实验初步探讨Treg作用于HUVECs的具体机制。结果:与对照组比较,Treg可显著抑制HUVECs抗原提呈分子的表达及刺激T细胞增殖的能力。用Transwell隔离后,与or-LDL刺激组比较,HU-VECs抗原提呈分子表达及其刺激T细胞增殖的能力无明显变化。结论:Treg可显著抑制HUVECs抗原提呈能力,其作用机制可能为下调CD86的表达,且依赖细胞直接接触。     

CD4~+T淋巴细胞功能性区分

确定T 细胞由其表面表达CD3来决定,CD3为T 细胞受体复合体中的一恒定成份。带有αβ-T 细胞受体异二聚体的T 细胞可进一步分为表达CD4和CD8抗原的二类。虽然CD4~+T 细胞通常被称为T 辅助细胞,但是这种认识并不全面。第一,CD4的表达几乎绝对地和外来抗原识别有关,抗原以多肽形式结合至MHCⅡ类分子上。而MHCⅡ类分子特异性可能是CD4与MHCⅡ类抗原结合的结果,此时CD4作为T 细胞受体对抗原-MHCⅡ类复合物的活信号成份。其次,CD4~+T 细胞具有多种不同的功能,其中之一是激活抗原特异性B 细胞。另外,确有一些CD4~+T 细胞能抑制B 细胞的活化。克隆化T 细胞系的功能区分克隆化T 细胞可分成二型。其中一型能     

CD1限制性T细胞与疾病

抗原提呈细胞被外来脂质抗原感染后,该抗原提呈细胞内合成的CD1分子可以在内质网中与脂质抗原结合,随后CD1-脂质抗原复合物移行至细胞膜表面,被CD1限制性T细胞识别。CD1限制性T细胞也可以识别CD1分子与自身脂质抗原的复合物,然后被快速激活,实现辅助和效应功能。CD1限制性T细胞与抗原提呈细胞、NK细胞和其他淋巴细胞的相互作用,在抗感染免疫,抗肿瘤免疫以及平衡自身免疫和耐受中发挥重要作用。     

浆细胞样树突状细胞是诱导免疫耐受的重要细胞

浆细胞样树突状细胞(p DC)是一种功能较为特殊的DC,可以通过胞质内Toll样受体(TLR)识别病毒RNA或细菌非甲基化DNA,产生大量1型干扰素,参与抗病毒免疫过程,同时p DC可以提呈抗原给T细胞,诱导CD8+细胞毒T细胞和CD4+效应T细胞分化并决定其反应类型,是联系固有免疫和适应性免疫的重要细胞。p DC的共刺激分子表达谱与经典的DC(c DC)不同,其活化性共刺激分子表达较少,刺激T细胞免疫反应的能力较弱,有利于诱导CD4+或CD8+调节性T细胞,对于诱导和维持免疫耐受具有十分关键的作用,在自身免疫性疾病和器官移植中有非常重要的应用前景。本文综述了p DC的发生、发育和功能特点以及近年来在诱导免疫耐受方面的研究进展。     

双阴性调节性T细胞在免疫抑制中的作用及其机制

αβTCR+CD3+CD4-CD8-双阴性调节性T细胞(DN Treg细胞）被证实具有通过对效应性T细胞的直接杀伤作用从而抑制免疫应答的能力。DN Treg细胞与特异性抗原接触后增加其调节活性，该过程部分通过其对抗原呈递细胞表面MHC抗原肽复合物的识别作用介导。DN Treg细胞与靶细胞接触后可通过Fas和Fas配体之间的交互作用介导其杀伤效应。对DN Treg细胞功能特性、分子表达方式及其激活机制的深入研究将有助于探索临床新的治疗手段。     

CD8+ T 细胞活化与分化的分子机制

CD8+ T 细胞识别由MHC玉分子递呈的抗原肽,由于大多数有核细胞都表达MHCⅠ分子,因此CD8+ T 细胞在清除被病毒、胞内菌、寄生虫等感染的细胞或突变的肿瘤细胞中发挥着重要作用。识别病原微生物等抗原后,CD8+ T 细胞活化并分化形成多种类型的效应和记忆细胞,不仅能及时清除被感染的细胞,也能形成长期保护。各亚群CD8+ T 细胞的表面分子、功能和定位不同,细胞存活的时间、再次感染时的增殖能力和效应功能也有所差别。本文主要讨论CD8+ T 细胞如何受到多条信号通路和转录因子调控,活化和分化成不同类型的效应和记忆细胞,并对临床应用T 细胞抵御肿瘤和病原微生物的进展作一简单概述。     

抗CD4、抗CD8和抗HLA抗体对绵羊红细胞受体表达的调节

静息T细胞可通过与MHC产物相关的抗原受体(CD3-Ti复合物)途径或不依赖抗原的CD2-绵羊红细胞受体途径激活。抗原刺激T细胞后能导致CD4和CD3分子表达水平降低,说明此两分子涉及介导T细胞激活的多分子复合物。抗CD8和抗CD8     

可溶性MHC-肽四聚复合物法及其进展

抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)主要是CD8^ T细胞，少数为CD4^ T细胞，CTL对抗原的识别及自身的活化受MHC分子的限制。抗原特异性CTL在抗感染免疫、移植物免疫和肿瘤免疫中发挥重要作用，定量分析抗原特异性CTL可为阐明免疫应答的自然发生过程提供重要信息，但是传统的检测分析方法均为间接的活性测定，费时费力。1996年Ahman等首创的可溶性MHC-肽四聚复合物法则能够直接定量检测抗原特异性CTL的比率，     

人T细胞抗原受体基因的命名

<正>人T细胞抗原受体(TCR)是由二硫键连接的二条多肽链(αβ或γδ)经组成的异二聚体,属lg基因超家族,每条链具有与lg分子相似的V区、D区(仅对β和δ链)J区和C区.根据TCR的不同,可将T细胞分为αβ~+T细胞和γδ~+T细胞.人外周血中95%的T细胞为αβ~+TCR,其配体是MHC-抗原肽复合物;而γδ~+TCR一般仅表达于CD4~-CD8T细胞,这些γδ~+T细胞识别的抗原结构目前尚不清楚,但在机体抗感染免疫和抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用.从胸腺内的发育过程来看,αβ~+T细胞和γδ~+T细胞可能来源于同一祖先,而且γδTCR的表达要早于αβTCR,分别相当于妊娠第九周和第十周.     

抗原的加工和提呈

抗原的加工有两条不同的途径:一条是内源性抗原途径,抗原在内质网(ER)和高尔基器内加工并与MHC Ⅰ类分子结合后被提呈到细胞表面,加工后的抗原能被具有CD8分子的T细胞识别;另一条是外源性抗原途径,抗原在内吞体(endosome)被加工降解并与MHCⅡ类分子结合后,转运到细胞表面,它可被具有CD4分子的T辅助细胞(TH)识别。本文从分子生物学角度描述了两条加工途径的机制,为某些疾病的诊断和免疫治疗,以及人工合成抗原提供了理论基础。     

细胞自噬与MHCⅡ处理及递呈抗原的相关研究

自噬是降解细胞内成分的主要通路,在细胞的生存、分化、发育中以及维持其动态平衡起作用。通过主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC),T细胞能够识别抗原的水解蛋白片段。自噬将细胞内蛋白传至溶酶体降解,MHCⅠ将蛋白酶体的水解产物呈递给CD8+T细胞,而MHCⅡ是将溶酶体的水解产物呈递给CD4+T细胞。因此,自噬在调节细胞的抗原呈递中起重要作用。本文综述自噬在MHCⅡ与CD4+T细胞外的抗原递呈中的作用机制。     

乙肝病毒感染不同阶段抗原肽特异性细胞毒性T 淋巴细胞的初步研究

目的:为了阐明HBV 感染不同阶段机体免疫功能的不同。方法:分别构建了我国最高频等位基因HLA鄄A*0201 三种常见抗原肽表位(HBVcore18-27、pol575-583、env335-343)四聚体复合物,并用这些四聚体检测HBV 感染外周血单个核细胞(PBMCs)中HLA-A*0201 限制性抗原特异性CD8+ T 细胞的频率、功能及CD127 的表达。结果:在大多数自限性HBV感染者的PBMCs 中抗原特异性CD8+ T 细胞的频率和增殖能力都高于慢性HBV 感染者。在低病毒载量的免疫低复制期抗原特异性CD8+ T 的数量和在高病毒载量、肝脏损害免疫清除期及免疫耐受期抗原特异性CD8+ T 细胞频率是相似的,同病毒定量及ALT 水平无显著相关性。慢性HBV 感染者抗原特异性CD8+ T 细胞增殖能力和病毒滴度呈反比。在自限性HBV 感染患者抗原特异性CD8+ T 细胞分泌IFN 的功能明显高于慢性HBV 患者,在免疫耐受期基本丧失产生细胞因子的能力;HBV 感染后不同免疫状态的HBsAg 水平不同,免疫耐受期最高,其次为免疫清除期、再活动期,低复制期的最低。而且随着HBsAg 水平下降,同HBV DNA 的相关性也逐渐下降。慢性HBV 感染者中CD8+ CD127+ T 细胞要低于对照组及自限性感染组,特别是在HBeAg 阳性的免疫耐受期及免疫清除期组患者中CD8+ CD127+ T 细胞比例更低。结论:慢性HBV 感染中抗原特异性CD8+ T细胞的频率不是决定免疫应答的唯一因素,慢性乙肝患者体内记忆性的抗原特异性CD8+ T 细胞并未被完全清除或缺失,这为治疗性疫苗和免疫恢复治疗提供了可行性。     

T细胞直接活化与交叉活化研究进展

T细胞介导的免疫应答在机体排斥肿瘤的过程中起核心主导作用 ,原始的CD8+ T细胞分化成效应细胞 ,在自身MHCⅠ类分子存在的条件下能识别特异性抗原肽 ,CD8+ CTL可直接识别、杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞。多数抗原加工通道能产生有效的CD8+ T细胞介导的免疫反应     

系统性红斑狼疮T细胞TCR/CD3信号转导异常的研究进展

T细胞受体/CD3复合体(TCR/CD3)与抗原呈递细胞(APC)表面的组织相容复合物(MHC)-抗原肽发生交连是T细胞特征性识别抗原,活化细胞、传导信号并发生抗原特异免疫反应的重要起始途.系统性红斑狼疮T细胞TCR/CD3信号传导异常是T细胞免疫功能障碍的基础.本文就系统性红斑狼疮T细胞TCR/CD3信号转导异常的研究进展作一综述.     

致敏的或记忆性CD8+T细胞能抵抗CD154对同种异体排斥的阻断作用

多次输血 ,以往移植失败及妊娠等引起的受体对移植物MHC抗原致敏仍是临床器官移植中有争议的问题。一些已致敏的受者排斥移植的器官 ,可能发生现有免疫抑制剂无法处理的早期排斥 ,CD8+ CTL是加速移植排斥的主要物质。T细胞的活化依赖于TCR对MHC 肽复合物的识别 ,CD4 0 CD15 4 (CD4 0L)的相互作用提供T细胞活化所需的共刺激信号。CD15 4属TNF家族成员 ,主要表达于成熟的活化的CD4 + 和一些CD8+ T细胞上。在免疫级联反应中 ,CD4 0 CD15 4共刺激通路导致急性排斥反应。在已致敏的心脏移植受鼠中CD8+ T细胞是CD15 4阻断作用…     

人特异性T细胞系间接识别猪抗原

SLA (swineleukocyteantigen )特异性CD4+T细胞系和自身APC以及猪PBMC共同孵育时 ,T细胞增殖反应很强 ,而同仅有自身APC或猪PBMC刺激时的T细胞增殖有显著差异。提示抗原特异性CD4+T细胞系以间接途径识别SLA抗原。该识别能被抗人CD4和HLAII类抗体阻断 ,而抗SLAII类抗体阻断作用很弱 ,表明HLAII类分子在间接识别中起重要作用 ,这一结果不同于直接从外周血中分离的未经抗原致敏的T细胞。直接识别猪APC递呈的抗原。有可能异种移植初期以直接识别为主导 ,随着移植物存活时间的延长逐渐转为间接识别     

低剂量雷帕霉素给药对流感病毒感染的小鼠肺组织常驻CD8~+记忆T细胞的影响

目的雷帕霉素(rapamycin)已被报道可以促进记忆性CD8~+T细胞,包括效应性记忆(effector memory)CD8~+T细胞及中央记忆性(central memory)CD8~+T细胞的分化,但是其对组织常驻(tissue resident)CD8~+记忆T细胞的调控作用尚未见报道。本研究旨在探索雷帕霉素对小鼠组织常驻CD8~+记忆T细胞的影响。方法将C57BL/6J野生型小鼠随机分成2组:对照组和雷帕霉素处理组。向其输注能够特异性识别LCMV抗原gp33-41的P14细胞(CD8~+T细胞),而后利用表达LCMV gp33-41的流感病毒感染小鼠。利用流式染色技术检测和比较2组小鼠在不同时间点的血液、淋巴结以及肺脏中抗原特异性CD8~+记忆T细胞的比例和数量以及相应的表面分子、胞内细胞因子。结果与对照组相比,雷帕霉素处理组的外周血、引流淋巴结以及肺组织内的抗原特异性CD8~+记忆T细胞均显著增多,同时发现外周血中CD8~+记忆前体细胞比例增多,淋巴结中的中央型CD8~+记忆T细胞比例及数量增多、CD8~+记忆T细胞的功能增强,肺脏组织常驻CD8~+记忆T细胞的CD103和CD69的表达上升。结论感染流感病毒后,持续低剂量给予雷帕霉素能够抑制mTOR信号从而提高组织特异性常驻CD8~+记忆细胞的形成和维持,这为新型流感疫苗的研发提供了新的思路。