TPMT遗传多态性在硫嘌呤类药物个体化治疗中的意义

巯基嘌呤甲基转移酶(thiopurine s-methyltransferase,TPMT)是硫嘌呤类药物在体内代谢的关键酶,其活性的高低可直接影响该类药物的临床疗效和毒性程度。鉴于此,该文主要从"用药前是否需要检测TPMT活性、是检测基因型还是检测表型以及TPMT基因型检测方法的选择"三个比较受关注的方面作一综述,旨在提高对TPMT遗传多态性在硫嘌呤类药物个体化治疗中的意义的认识。     

潮汕地区人群CYP2C9基因多态性研究

目的了解细胞色素酶P450家族CYP2C9基因多态性在潮汕地区人群分布的情况,以及基因型分布和基因突变率。方法采用DNA测序法检测204例当地健康志愿者CYP2C9*2和CYP2C9*3的基因多态性。结果204例志愿者CYP2C9基因型检测有184例为*1/*1型,19例为*1/*3型,1例为*3/*3型,频率分别为90.19%、9.31%和0.50%,未发现*1/*2、*2/*2和*2/*3型突变;CYP2C9*3的突变率在男女之间差异有统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C9基因在潮汕地区的多态性分布和性别有关,根据基因型的差异进行个体化用药有利于临床治疗。     

高原世居藏族和移居汉族人群CYP2CI9基因多态性比较分析

摘要:目的比较细 胞色素P450( cytochrome P450, CYP450)的同工酶CYP2C19在高原世居藏族和移居汉族人群中的不同基因型及等位基因分布特点,为高原地区抗血小板药物氯吡格雷使用前是否进行基因检测提供依据。方法选取2021年1 月 至12月在西藏自治区人民医院就诊的藏、汉人群(分别为200例、120例),采用荧光定量PCR检测藏、汉人群CYP2CI9基因多态性,并比较高原地区藏、汉人群基因型和代谢型的分布特点。结果CYP2CI9 在高原地区藏、汉人群中*1/*1.* 1/ *2. *1/*3. *2/*2.*2/ *3、*3/*3基因型分布频率分别为49% .36.5%、6.5% .7.5% .0.5% .0%和47.5%、39%.4% .6%、2.5%、1%,等位基因*1、*2. *3分布频率分别为70.5%、26% .3.5%和69.1%、26.7% .4.2%,两组间基因型和等位基因分布差 异无统计学意义(P>0.05);快代谢(EM,*1/ *1)、中间代谢(IM, * 1/ *2. *1/ *3)、慢代谢(PM, *2/ *2、*2/*3. *3/ *3)分布频率分别为49%、43% .8%和47.5% .42.5%、10%,两组间差异亦无统计学意义(P>0.05)。结论高原世居藏族人群中 CYP2C19基因代谢型和基因型与移居汉族人群比较无差异,且中间代谢型及慢代谢型人群占比超过50%。在高原地区藏、汉人群中使用氯吡格雷之前有必要进行CYP2CI9基因型检测,并根据基因型结果调整用药。     

陕西地区CYP2C19基因多态性在不同性别、年龄、民族冠心病患者中的分布特征以及与国内其他地区的对比分析

目的探讨陕西地区冠心病治疗患者CYP2C19基因多态性分布情况。方法选取该院冠心病治疗患者4248例,检测CYP2C19的基因型,统计等位基因及代谢表型分布特征,并对比不同地区汉族和其他民族等位基因及代谢表型分布差异。结果CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*33种等位基因的频率分别为64.67%、30.65%、4.68%;快代谢型(*1/*1)1749例,发生率41.17%,中间代谢型(*1/*2、*1/*3)1996例,发生率46.99%,慢代谢型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)503例,发生率11.84%;不同性别之间基因型及代谢型分布差异无统计学意义(P>0.05);不同年龄段患者CYP2C19基因型分布差异无统计学意义(P>0.05),等位基因分布差异有统计学意义(P<0.05);我国不同地区汉族人群等位基因分布差异有统计学意义(P<0.05),代谢型分布差异无统计学意义(P>0.05);不同民族等位基因及代谢型分布差异均有统计学意义(P<0.05)。结论陕西地区冠心病患者基因型主要以CYP2C19*1/*2为主,代谢表型主要以中间代谢型为主,可以评估其氯吡格雷抵抗风险,为患者制定个体化的抗血小板治疗方案。     

1043例汉族双相情感障碍患者CYP2C19基因多态性及代谢表型分析

目的探讨汉族双相情感障碍患者CYP2C19基因多态性及代谢表型的分布,为临床合理用药提供理论参考和指导。方法以DNA微阵列技术检测1 043例双相情感障碍患者的CYP2C19基因多态性及代谢表型(快代谢型,中等代谢型,慢代谢型),用基因计数法计算基因型频率和等位基因频率,同时分析基因多态性发生频率与性别的相关性。结果所有检测对象中,CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3基因型的频率分别为40.6%、40.5%、5.2%、9.9%、3.4%、0.5%;CYP2C19基因快代谢型、中等代谢型、慢代谢型3种代谢表型所占比例分别为40.5%、45.8%、13.7%;不同性别之间CYP2C19基因型及代谢表型差异无统计学意义(P0.05)。结论汉族双相情感障碍人群CYP2C19基因多态性以*1/*1及*1/*2为主,681位点的变异率高于636位点,检测CYP2C19基因多态性及代谢表型有助于临床合理用药。     

西北地区530例临床患者CYP2C19遗传多态性分析

目的采用DNA微阵列芯片法对西北地区人群等位基因CYP2C19*2和*3进行基因多态性检测,以了解本地区人群CYP2C19基因型。方法在完成PCR扩增获得目标片段后,运用DNA微阵列芯片法,通过具有位点特异性的寡核苷酸探针与目标序列的杂交及显色,判读基因多态性类型。结果在530份样本中,由CYP2C19*2和*3等位基因突变而产生的六种基因型(*1/*1,*2/*2,*3/*3,*1/*2,*1/*3,*2/*3)均通过DNA微阵列芯片法检测出。西北地区人群中,CYP2C19*2突变常见,为52.64%(n=279),其中,纯合突变率8.87%(n=47);CYP2C19*3基因突变率为10.94%(n=58),而该位点的纯合突变罕见,仅0.19%(n=1);CYP2C19*2/*3双突变率为3.21%(n=17)。进而据基因型判断强代谢型(EM)465例(n=210+215+40),占87.74%,弱代谢型(PM)65例(n=47+1+17),占12.26%。结论本地区人群CYP2C19快代谢与慢代谢基因型比率与国内其他地区报道相近,但发生于*2和*3位点的杂合型突变率显著高于之前文献报道。其中*2位点的突变频率较*3更为常见(52.64%vs.10.94%)。提示CYP2C19基因多态性存在一定的地区差异,掌握本地区人群的基因分布频率对临床用药具有重要的指导意义。     

汉族儿童TPMT基因全蛋白编码区SNP检测与分析

摘要：目的：分析汉族儿童巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因的蛋白质编码区（CDS）突变,探讨其在急性白血病（AL）患儿中的单核苷酸多态性（SNP）。 方法：变性梯度凝胶电泳结合DNA测序检测103例AL患儿及111例对照组儿童的TPMT基因CDS碱基位点突变情况。 结果：汉族儿童TPMT基因筛查出2个蛋白编码区单核苷酸多态性（cSNPs）,分别为TPMT*3C（A719G）和*1S（C474T）。TPMT*3C AA、AG、GG基因型频率在AL患儿组中分别为95.1%、3.9%和1.0%,在对照组中分别为97.3%、2.7%和0,其G等位基因频率分别为2.9%和1.4%;TPMT*1S CC、CT、TT基因型频率在AL患儿组分别为5.8%、24.3%和69.9%,在对照组中分别为8.1%、28.8%和63.1%,其C等位基因频率分别为18.0%和22.5%。2个cSNPs基因型及等位基因频率在两组中分布差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组筛查出C210T和TPMT*26（T622C）基因突变。 结论：汉族儿童存在TPMT*26突变基因型,且TPMT*3C、TPMT*1S可能均与儿童AL易感性无关。     

我国部分地区冠心病患者CYP2C19基因多态性分布特征及意义的Meta分析

目的探讨与氯吡格雷代谢相关的细胞色素P450(CYP2C19)基因型在我国冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者中的分布特征及其意义。方法应用冠心病、CYP2C19关键词于数据库检索。根据纳入和排除标准筛选文献,制订数据提取表提取数据。采用StatsDirect软件合并相同地域和种族CYP2C19的6种基因型(*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3)发生率。结果氯吡格雷代谢相关的CYP2C19慢代谢基因型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)在我国部分地区冠心病患者中发生率为4.29%～24.66%;快代谢基因型(*1/*1)在云南冠心病患者中最低,为36.22%;慢代谢基因型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)在浙江冠心病人群中最高,为24.66%。结论我国部分地区冠心病患者携带的与氯吡格雷代谢相关的CYP2C19基因型有明显地域和种族差异。中、慢代谢基因型在我国部分地区冠心病患者中仍占较高比率,建议冠心病患者在应用氯吡格雷治疗前筛查其相关CYP2C19基因型。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性在高寒地区汉族人群中的分布情况分析

目的探究CYP2C9和VKORC1基因多态性在我国高寒地区汉族人群中的分布情况,比较其与同纬度不同国家及我国低纬度汉族人群的差异。方法在高寒地区汉族人群中收集服用华法林的受试者210例,收集患者相关临床病例资料并检测患者的CYP2C9和VKORC1基因型。结果210例受试者CYP2C9的基因型*1/*1、*1/*3和*2/*3频率分别为96.2%、3.3%和0.5%;*1/*1基因型频率高于法国、加拿大、俄罗斯、瑞典和西班牙国家人群(P0.05),*1/*3和*2/*3低于上述国家(P0.05)。VKORC1基因AA、GA和GG的基因型频率分别为81.0%、17.6%和1.4%;AA基因型频率高于法国、加拿大、俄罗斯、瑞典和西班牙国家人群而GG基因型频率低于上述国家人群(P0.05)。CYP2C9和VKORC1基因型与我国广州、湖北、江苏、华南等低纬度地区分布差异无统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型在我国高寒地区汉族人群中以对华法林敏感性较高的类型居多。同纬度不同国家人群上述基因多态性分布差异较大,我国不同纬度汉族人群上述基因多态性分布无差异性。     

重庆地区高脂血症人群ApoE/SLCO1B1基因 多态性与他汀类药物的相关性研究

目的研究重庆地区高脂血症人群载脂蛋白E(ApoE)和SLCO1B1基因多态性的分布情况,以探究其多态性对他汀类药物的影响。方法选取中国人民解放军陆军军医大学第三附属医院497例血脂异常患者[空腹血清总胆固醇(TC)5.2 mmol/L或三酰甘油(TG)1.7 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.4mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)1.0 mmol/L],男252例,女245例,平均年龄(66±11)岁。提取基因组DNA,采用PCR-荧光探针法测定ApoE基因ApoE2(526CT)、ApoE4(388TC)和SLCO1B1基因SLCO1B1*1b(388AG)、SLCO1B1*5(521TC)多态性;统计ApoE和SLCO1B1基因型频率和等位基因频率。根据不同ApoE基因型的他汀类药物疗效将其分为疗效良好组、疗效正常组和疗效不良组,明确3组间SLCO1B1基因型分布频率。结果 ApoE基因型分布频率为E2/E2 1.00%,E2/E312.47%,E3/E3 66.80%,E3/E4 16.50%,E2/E4 2.01%和E4/E4 1.21%,即疗效良好组13.48%,疗效正常组68.81%,疗效不良组17.71%。SLCO1B1基因型频率:*1a/*1a型6.24%,*1a/*1b型30.18%,*1b/*1b型42.66%,*1a/*15型3.02%,*1b/*15型16.10%,*15/*15型1.81%。疗效良好组、正常组和不良组中SLCO1B1基因型分布整体均匀,没有显著差别。疗效良好组中正常风险基因型占82.09%,中等风险基因型占17.91%,高度风险基因型0%;疗效正常组中正常风险基因型占78.95%,中等风险基因型占18.72%,高等风险基因型占2.33%;疗效不良组中正常风险基因型占75.00%,中等风险基因型占23.87%,高等风险基因型仅有1例占1.13%。结论重庆地区高血脂人群适合使用他汀类药物进行治疗,并可通过基因型别调整药物剂量,以降低其不良反应。     

广东佛山地区冠心病患者CYP2C19基因多态性分析

目的探讨广东佛山地区冠心病患者CYP2C19基因的多态性分布特征。方法采用DNA微阵列芯片法对1 083例冠心病患者进行CYP2C19基因分型,比较不同地区人群之间CYP2C19基因多态性分布的差异。结果在1 083份检测标本中,CYP2C19*1、*2及*3等位基因的频率分别为63.57%、31.12%、5.31%;CYP2C19分3种代谢型,快代谢型(*1/*1)占40.90%,中间代谢型(*1/*2、*1/*3)占45.34%,慢代谢型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)占13.76%。佛山地区代谢型分布与广州和东莞地区相似,而与汕头地区却差异有统计学意义(P0.05)。结论佛山地区冠心病患者中有较多的CYP2C19代谢功能缺失基因,临床用药前应加强患者基因检测,调整用药剂量或种类,实现精准治疗。     

巯基嘌呤甲基转移酶基因突变与儿童急性淋巴细胞白血病治疗不良反应的关系

目的 探讨巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性和其遗传多态性在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)个体化治疗中的临床意义.方法 运用高效液相色谱法(HPLC)对100例初诊ALL患儿、180名健康儿童进行TPMT活性检测.采用在线Primer3软件设计引物,对30例具有临床事件的患儿进行TPMT基因DNA测序.分析TPMT活性、遗传多态性与临床不良反应的相关性.TPMT活性以在单位时间(1 h)内单位质量的血红蛋白(Hb,g)催化生成的2-氨基-6-甲基巯基嘌呤(6-MTG)的量(nmol)表示.结果 100例初诊ALL患儿TPMT活性为(31.72±10.31)nmol·g-1Hb·h-1,180名健康儿童TPMT活性为(30.70±9.67)nmol·g-1Hb· h-1,两者TPMT活性差异无统计学意义(P=0.450).19例发生严重骨髓抑制的患儿TPMT活性为(20.96±7.24) nmol·g-1Hb·h-1,6例ALL复发者初诊时TPMT活性为(40.46±8.18) nmol·g-1 Hb·h-1,两者分别与30例具有临床事件的ALL患儿初诊时活性[(24.07±11.43)nmol·g-1Hb·h-1]相比差异具有统计学意义(P值均＜0.05).5例化疗后发生严重肝脏毒性者初诊时TPMT活性为(23.60±7.48) nmol·g-1Hb·h-1,与30例ALL患儿初诊时活性相比差异无统计学意义(P =0.930).对30例具有临床事件的ALL患儿TPMT基因DNA测序,3例发生TPMT*3C杂合突变,其活性为(11.99± 1.32)nmol·g-1Hb·h-1,27例呈野生纯合型,其活性为(24.95±11.32)nmol·g-1Hb·h-1,杂合子突变患儿TPMT活性明显低于野生纯合子型患儿,差异有统计学意义(P＜ 0.05).启动子-100附近区域发现5种数目变异的串联重复(VNTR)基因型(*V3/* V3、*V3/* V4、*V4/* V4、*V5/* V5、*V4/* V6),其平均活性分别为19.35、25.06、22.61、32.16、11.85 nmol·g-1Hb·h-1,各组间活性差异无统计学意义(P =0.186).结论 TPMT基因多态性与其活性有一定的相关性,TPMT活性高低对于儿童ALL预后的判断和指导个体化用药有重要的临床意义.     

广东地区汉族人群乙醛脱氢酶2基因Glu504Lys多态性的研究

目的了解广东地区汉族人群乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)Glu504Lys的多态性分布。方法应用DNA微阵列芯片法对296例广东地区汉族人群中的ALDH2基因进行多态性分析。结果男性组ALDH2*1/*1、ALDH2*1/*2、ALDH2*2/*2 3种基因型频率分别为53.1%、39.6%、7.3%,女性组分别为57.7%、33.7%、8.6%,2组间差异无统计学意义(P0.05);男性组ALDH2*1和ALDH2*2等位基因频率分别为72.9%、27.1%,女性组分别为74.5%、25.5%,2组间差异无统计学意义(P0.05)。广东地区汉族人群3种基因型的频率分别为54.7%、37.5%、7.8%,突变型基因频率达45.3%;广东地区汉族人群ALDH2*1和ALDH2*2等位基因频率分别为73.5%、26.5%。结论广东地区汉族人ALDH2基因多态性在性别中无差异,ALDH2*2等位基因频率高于山东、上海等地区。     

华南地区汉族人群心脑血管相关基因多态性分析

目的了解心脑血管相关基因细胞色素P450酶(CYP)2C19、CYP2C9、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)和乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因的单核苷酸多态性频率在华南地区汉族人群分布的情况。方法采用芯片技术对252例心脑血管疾病患者的CYP2C19、ALDH2、CYP2C9以及VKORC1位点基因多态性进行检测,并统计男女间基因型频率的差异。结果 CYP2C19的野生型*1/*1占42.5%,突变型*1/*2占36.9%,*1/*3占7.9%,*2/*2占9.9%,*2/*3占1.6%,*3/*3占1.2%,在男女人群间各类基因型的发生率差异无统计学意义(P0.05);CYP2C9只检测到2种等位基因CYP2C9*1/*1和CYP2C9*1/*3,男性基因频率分别为98.6%和1.4%,女性基因频率分别为90.1%和9.9%,在男女人群间的分布差异有统计学意义(P0.05);VKORC1有3种基因型AA、AG和GG,频率分别为80.6%、18.7%和0.8%,在男女人群间的分布差异无统计学意义(P0.05);ALDH2有3种基因型GG、GL和LL型,频率分别为55.2%、37.3%和7.5%,在男女人群间的分布差异无统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C9的多态性分布与性别有关,CYP2C19、VKORC1和ALDH2的多态性分布与性别无关。     

沈阳地区冠心病患者氯吡格雷药物代谢相关CYP2C19基因多态性分布分析

目的分析沈阳地区冠心病患者细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因型的分布情况。方法选取2013年4月至2015年12月在该院进行经皮冠状动脉支架术(PCI)的冠心病患者2 601例为研究对象。采用聚合酶链反应微阵列基因芯片法检测氯吡格雷代谢相关的酶CYP2C19*1,*2,*3等位基因,其中CYP2C19*1编码正常酶活性。根据患者携带的CYP2C19等位基因不同,将患者分为不同氯吡格雷代谢型,其中快代谢型为(*1/*1)、中代谢型为(*1/*2、*1/*3),慢代谢型(*2/*2、*3/*3、*2/*3)。结果沈阳地区冠心病患者CYP2C19基因型分布由多到少分别为*1/*2、*1/*1、*2/*2、*1/*3、*2/*3及*3/*3,分别占患者总数的40.0%、39.1%、9.8%、7.4%、3.6%和0.1%;不同性别在CYP2C19基因型上分布比较,差异无统计学意义(χ~2=5.718,P=0.335);氯吡格雷快、中、慢代谢型分别占39.1%、47.4%和13.6%,不同代谢型中性别分布比较,差异无统计学意义(χ~2=2.310,P=0.315);不同年龄段患者氯吡格雷代谢型分布比较,差异无统计学意义(χ~2=11.543,P=0.317)。结论沈阳地区冠心病拟行PCI患者中约60%携带CYP2C19*2、*3功能缺失基因,但与性别无关,建议PCI术后个体化使用氯吡格雷抗血小板聚集治疗。     

硫嘌呤甲基转移酶检测在临床个体化治疗中的意义和研究进展

正硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)是存在于人体内的1种非金属胞质酶,能催化体内芳烃和杂环含巯基化合物上的S-甲基,这类化合物包括6-巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA)和6-硫鸟嘌呤(6-TG)[1]。TPMT活性受多因素影响,导致酶活性基因型和表现型不能完全统一。TPMT遗传具有单基因共显性遗传特征,目前发现的突变类型超过35种,由专门的TPMT命名委员会进行命名[2]。常见类型为:TPMT*2、TPMT*3A、TPMT*3B、TPMT*3C(占总突变的95%以上)[3]。     

北京地区汉族人巯嘌呤甲基转移酶基因多态性位点的研究

遗传药理学研究表明,药物代谢酶基因的变异是个体间药物效应差异的主要原因。巯嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethytransferase,TPMT)是巯嘌呤类药物(如6 巯基嘌呤,6 mercatopurine,6 MP)代谢的关键酶。目前已表明,TPMT具有遗传多态性,TPMT缺乏的急性白血病患者,用标准剂量的6 MP治疗可能会导致严重的不良反应[1] 。已经发现TPMT等位基因有8种,均表现为序列上单个核苷酸的变异,即单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNP)。不同种族间变异的TPMT等位基因的频率不同,而且类型也有差异,其中以TPMT 2 (G2 38C) ,TP…     

亚洲健康人群CYP2C19基因型发生率的合并分析

目的对亚洲健康人群CYP2C19基因型发生率进行合并分析,为个体化药物治疗和药物基因组学研究提供依据。方法计算机检索PubMed、EMbase、h e Cochrane Library(2013年第2期)、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM数据库,文献检索时限均从建库至2013年8月,纳入研究CYP2C19亚洲健康人群基因型发生率的相关文献。按照纳入与排除标准筛选文献、提取数据后进行合并分析。结果共纳入36篇文献,包含15个国家的9?693例亚洲健康人CYP2C19基因型的信息。按东亚(中国、韩国、日本)、东南亚(泰国、缅甸、越南、新加坡、马来西亚和印度尼西亚)、南亚(印度)和西亚(巴勒斯坦、黎巴嫩、伊朗、土耳其和约旦)分区域进行分析。研究结果显示CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3和*3/*3基因型发生率:在中国人群(n=4?105)中分别为37.2%、41.4%、6.7%、9.9%、4.1%和0.7%;在东亚人群(n=6?198)中分别为36.4%、39.1%、8.8%、9.5%、4.9%和1.3%;在东南亚人群(n=1?933)中分别为44.9%、41.1%、4.7%、7.0%、1.8%和0.6%;在南亚人群(n=361)中分别为43.5%、42.9%、0.3%、12.7%、0.6%和0.0%;在西亚人群(n=1?201)中分别为77.8%、18.9%、0.3%、2.6%、0.1%和0.3%;在亚洲全部人群(n=9?693)中分别为43.5%、37.1%、6.6%、8.3%、3.5%和1.0%。结论 CYP2C19各基因型发生率在我国及亚洲不同区域之间均存在较大差异,且遗传变异受地域或环境的影响。     

重庆地区CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法令药物敏感性的相关研究

目的探讨重庆地区CYP2C9和VKORC1基因多态性频率分布及与华法令药物敏感性的相关性。方法收集陆军军医大学大坪医院2017年2月至2018年12月CYP2C9和VKORC1基因多态性检测患者657例作为研究对象,采用基因芯片杂交法检测CYP2C9及VKORC1基因多态性。结果 (1)重庆地区共检测出8种基因型,主要以*1/*1AA为主,频率为73.52%;(2)重庆地区人群以华法令敏感型(*1/*1AA、*1/*3GA、*1/*2AA、*1/*2GA、*1/*3GG)为主,频率为74.73%,华法令建议起始剂量3.0～4.0mg;(3)CYP2C9和VKORC1基因多态性分布在性别、疾病间差异无统计学意义(P0.05)。结论重庆地区CYP2C9和VKORC1基因型以*1/*1 AA为主,其中华法令敏感型占74.73%,建议华法令用药前进行CYP2C9和VKORC1基因检测便于指导华法令用药。     

中国汉族人群CYP2C9及VKORC1基因多态性及其对华法林用药剂量的相关性研究

目的分析中国汉族人群CYP2C9和VKORC1的基因多态性及其与华法林稳定维持剂量的相关性。方法回顾性研究。收集2017年10月至2018年4月在北京大学人民医院进行凝血分析检测的458例中国汉族患者,男性213例,女性245例,年龄范围26~94岁。采用PCR-荧光探针法检测CYP2C9*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因多态性,458例患者中服用华法林进行抗凝治疗且凝血酶原时间国际标准化比值(INR)达标(在2.0~3.0范围内)的患者130例,记录患者基本信息、华法林用药剂量及凝血酶原时间国际标准化比值(INR),应用SPSS统计分析数据,与美国FDA推荐的不同基因型患者华法林推荐剂量的参考表格进行对比,并且对华法林预测剂量公式进行简单验证。结果458例抗凝患者中CYP2C9*1/*1(AA)基因型频率90.8%,CYP2C9*1/*3(AC)基因型频率8.5%,CYP2C9*3/*3(CC)基因型频率0.7%;VKORC1-1639GG基因型频率0.9%,VKORC1-1639AG基因型频率14.2%;VKORC1-1639AA基因型频率84.9%。在达到抗凝指标(国际标准化比值INR 2.0~3.0)后,结果显示CYP2C9*1/*3与*3/*3基因型患者平均每日剂量为(2.92±1.29);3(2.75,3.375)mg,低于野生型CYP2C9*1/*1基因型患者所需的平均每日华法林剂量(3.91±1.63);3(3,5)mg,差异有统计学意义(P=0.018)。VKORC1纯合突变基因型VKORC1-AA患者平均每日剂量为(3.68±1.64);3(3,4.31)mg,低于杂合基因突变型的平均每日剂量(4.54±1.29);4.5(3.28,6)mg,差异有统计学意义(P=0.001)。不同VKORC1+CYP2C9基因型患者的华法林应用剂量与美国FDA参考表格的推荐剂量具有一致性。Miao2007公式的预测准确度较IWPC公式低,且94.1%的患者华法林剂量被低估。结论携带CYP2C9*3突变基因或VKORC1-AA纯合突变基因型的患者所需华法林剂量较低,CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林稳定维持剂量具有一定的相关性。