载天冬酰胺酶自组装纳米囊的药动学及生物等效性

目的 研究载天冬酰胺酶(Asp)自组装透明质酸-聚乙二醇(HA-g-PEG)/二甲基-β环糊精(DCD)纳米囊(AHDPs)在雄性SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性.方法 考察了AHDPs的透射电镜、粒径、zeta电位、包封率,并分别测定大鼠静脉给予AHDPs和游离Asp后,不同时间点大鼠血浆样品中Asp的活性.采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,对AHDPs和游离Asp进行生物等效性评价.结果 AHDPs的平均粒径为(439.63±8.49) nm,zeta电位为(-20.43±2.20) mV,平均包封率为(55.75±4.11)％(n=3).AHDPs和游离Asp的主要药动学参数AUC0-48h分别为(138.93±0.89)U· mL-1·h和(46.38±1.98) U· mL-1·h,AUC0-∞分别为(175.22±13.59)U·mL-1·h和(51.44±3.01)U·mL-1·h,t1/2分别为(4.46±1.04)h和(1.86±0.38)h.与游离Asp比较,AHDPs的AUC0-48 h、AUC0-∞和t1/2分别提高至约游离ASP的3.00、3.40和2.40倍.AUC0-48 h、AUC0-∞和Cmax的90％置信区间分别为76.9％～78.3％、76.9％～78.3％、92.8％～94.4％.结论 AHDPs延长了Asp在大鼠体内的生物半衰期,提高了Asp在大鼠体内的生物利用度,且AHDPs与游离Asp不具有生物等效性.     

过氧化氢酶脂质体的药代动力学和生物等效性初步研究

目的：研究过氧化氢酶脂质体（catalase liposomes,CALP）在SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性。方法：采用逆向蒸发法制备了CALP,并测定其粒径、Zeta电位及包封率。将12只雄性SD大鼠随机分为２组,分别静脉注射CALP和游离过氧化氢酶（catalase,CAT）,测定给药后不同时间点大鼠血浆中过氧化氢酶的活性。采用DAS 2.1.1软件计算药物代谢动力学参数,并对CALP和CAT进行生物等效性评价。结果：CALP的包封率为（53.72±1.67）%,粒径和Zeta电位分别为（405.40±21.89） nm和（-15.70±3.22） mV。CALP和CAT的主要药物代谢动力学参数AUC0-t分别为（203.22 ± 11.75） U（ml·h）和（50.92±3.51） U（ml·h）,Cmax分别为（70.79±1.33） U/ml和（51.48±2.78） U/ml,Tmax分别为（0.58 ± 0.14） h和（0.17 ± 0.00） h。lnAUC、lnCmax 经方差分析和双单侧检验证明差异具有统计学意义（P <0.05）。AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的90%可置信区间分别为133.8%~140.1%,132.3%~146.7%,104.7%~107.5%。CALP和CAT的Tmax经非参数法检验差异无统计学意义（P >0.05）。CALP的相对生物利用度为（399.1±23.1）%。结论：CALP提高了过氧化氢酶的生物利用度,CALP与CAT不具有生物等效性。     

静脉注射尿酸酶多囊脂质体的药代动力学和药效学研究

目的 研究尿酸酶多囊脂质体（uricase-multivesicular liposomes, UOMVLs）在大鼠体内的药代动力学,并与游离尿酸酶（uricase, UOX）进行药代动力学和药效学比较。 方法 采用复乳法制备UOMVLs,检测UOMVLs包封率、粒径和Zeta电位。将12只健康雄性SD大鼠随机分为2组,分别静脉注射UOMVLs和UOX进行干预治疗,测定给药后不同时间点大鼠血清中尿酸酶的活性,用DAS 2.1.1软件进行药代动力学参数计算。另取24只雄性SD大鼠,模型组采用次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸大鼠模型（n=6),UOMVLs组（n=6)和UOX组（n=6)分别于建模后1 h静脉注射1 mL （0.47 U/mL）UOMVLs和游离UOX,并以正常组（n=6)为对照,于建模后1、2、3、5、7、9、12、24、36、48 h测定大鼠血清中尿酸水平。对其降尿酸作用进行考察。 结果 制备的UOMVLs包封率为（63.75 ± 3.65）%,粒径为（22.56 ± 1.70） μm,Zeta电位为（-41.81±6.59） mV。大鼠静脉注射UOMVLs和UOX后,药时曲线下面积（AUC0-∞）分别为（498.83±58.85）和（28.49±9.95） U/L·h;达峰时间（tmax） 分别为（1.00±0.00）和（0.00±0.00） h;峰浓度（Cmax） 分别为（73.04±6.35）和（31.00±6.03） U/L;半衰期（t1/2）分别为（3.49±0.80）和（1.17±0.33） h;UOMVLs相对于UOX的生物利用度为（1 750.90±206.56）%。 UOMVLs和UOX药效学特性分析显示,UOMVLs干预治疗9 h大鼠血尿酸水平降至正常组水平,而UOX干预治疗48 h大鼠血尿酸水平才与模型组一样降至正常组水平。结论 将UOX制备成UOMVLs后tmax延后,t1/2延长,生物利用度明显提高;UOMVLs比UOX更有效降低高尿酸模型大鼠血清中尿酸水平。     

天冬酰胺酶纳米微球的药代动力学和生物等效性初步研究

目的 研究载天冬酰胺酶（asparaginase, AAS）自组装透明质酸-聚乙二醇（hyaluronic acid-graft-poly ethylene glycol, HA-g-PEG）/羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HPCD）纳米微球（self-assembly HA-g-PEG/HPCD hollow nanospheres loaded with AAS, AHHPs）在雄性SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性。方法 采用自组装方法制备AHHPs, 考察AHHPs的透射电镜、粒径、Zeta电位、包封率,分别测定大鼠静脉注射给予AHHPs和游离AAS后,不同时间点大鼠血浆样品中AAS的活性。采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,对AHHPs和游离AAS进行生物等效性评价。结果 制得的AHHPs平均粒径为（367.43±2.72） nm,Zeta电位为（-15.70±1.25）mV,平均包封率为(66.03 ± 3.81)%。AHHPs和游离AAS大鼠静脉注射给药后,AHHPs和游离AAS的主要药动学参数：药时曲线下面积AUC_{(0-48 h)}分别为（162.06±4.01） U/mL·h和（46.38±1.98） U/mL·h,AUC_(0-∞)分别为（203.74±12.91） U/mL·h和（51.44 ±3.01） U/mL·h,平均驻留时间MRT_{(0-72 h)}分别为（4.35±0.06） h和（1.76±0.06） h, MRT_(0-∞)分别为（7.53±1.05） h和（2.44±0.29） h,药峰浓度C_max分别为（30.37±0.43） U/mL和（26.06±0.88） U/mL,达峰时间T_max分别为（0.75±0.00） h和（0.08±0.00） h。与游离AAS比较,AHHPs的AUC_{(0-48 h)}、AUC_(0-∞)、MRT_{(0-72 h)} 、MRT_(0-∞)、C_max和T_max分别提高了3.5倍、4.0倍、2.5倍、3.1倍、1.2倍和9.4倍。AUC_{(0-48 h)}、AUC_(0-∞)和C_max的90%置信区间分别为72.6%~74.0%、72.3%~73.7%、94.7%~96.3%。结论 AHHPs延长了AAS在大鼠体内的生物半衰期,提高了AAS在大鼠体内的生物利用度,且AHHPs与游离AAS不具有生物等效性。     

液相色谱-串联质谱测定大鼠血浆中紫云英苷的浓度及其药代动力学研究

目的建立液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定大鼠血浆中紫云英苷的浓度,并研究其灌胃给药后在大鼠体内的药代
动力学特征。方法以槲皮素为内标,采用HPLC-MS/MS方法,色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C18,流动相为甲醇-10 mmol/L
醋酸铵水溶液-甲酸（80∶20∶0.15, v/v/v）,采用多反应监测（MRM）模式,监测离子分别为：m/z 449.1→m/z 287.1（紫云英苷）,m/z
301.1→m/z 151.1（槲皮素）;DAS2.0药动学软件计算药动学参数。结果紫云英苷在1.00~1000 ng/ml浓度范围内线性关系良好
（r2=0.9929）;定量下限为1.00 ng/ml;低、中、高浓度的提取回收率均大于93%。大鼠灌胃给药后在0.5±0.1 h达到231.1±67.3 ng/ml的
峰值浓度,血浆半衰期为3.9±1.3 h,AUC0-∞为782.6±152.8 (ng·h/ml)。结论本方法灵敏度高、选择性强、分析时间短,适用于血
浆中紫云英苷的浓度测定及其药代动力学研究。
     

吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精分子包合物的药代动力学

目的比较吴茱萸碱分子包合物与吴茱萸碱在大鼠体内药代动力学行为和特征。方法制备吴茱萸碱分子包合物,以吴 茱萸碱为对照,检测二者在水中的溶解度及体外累计释放百分率;大鼠尾静脉给予吴茱萸碱包合物以及游离吴茱萸碱后,HPLC 法测定血浆中吴茱萸碱的浓度。用DAS 2.1.1软件计算药动学参数及生物利用度。结果吴茱萸碱包合物在水中的溶解度约 为18 μg/mL、累计释放百分率约为80%,与游离吴茱萸碱相比都有很大的提高。吴茱萸碱包合物和游离吴茱萸碱在大鼠体内的 Cmax分别为252.5±12.43 μg/L和161.3±3.45 μg/L;Tmax分别为4.00 h和4.07 h;MRT0-∞分别为8.46±0.91 h和4.43±0.74 h;AUC0-t分 别为2266.40±28.64 μg·L-1·h-1和911.92±8.53 μg·L-1·h-1;AUC0-∞分别为2359.76±31.58 μg·L-1·h-1和919.16±9.73 μg·L-1·h-1;吴茱 萸碱包合物相对生物利用度256.73%。结论吴茱萸碱包合物明显改善了药物的药代动力学行为,提高了药物的生物利用度。     

姜黄素乙醇脂质体大鼠体内药代动力学研究

【摘要】 目的 考察大鼠体内姜黄素乙醇脂质体的药动学特点。方法 大鼠灌胃给药,高效液相色谱法测定各血药浓度,采用DAS 2.1.1软件处理并分析药动学数据。结果 在非室模型分析中,经计算姜黄素乙醇脂质体的0~72 h曲线下面积〔AUC （0-72 h）〕为游离姜黄素的1.6倍,其峰浓度C max为游离姜黄素的1.5倍,姜黄素乙醇脂质体的相对生物利用度为152.2%,姜黄素乙醇脂质体的AUC （0-72 h）的90%可置信区间为102.2%~128.5%,不在生物等效性标准区间内。在室模型分析中,姜黄素乙醇脂质体的AUC （0-72 h）为游离姜黄素的1.4倍,姜黄素乙醇脂质体的相对生物利用度为128.2%。结论 姜黄素乙醇脂质体可提高口服生物利用度,且与游离姜黄素生物不等效。     

盐酸环丙沙星片人体生物等效性研究

目的考察环丙沙星在健康人体内的药动学过程,并考察其人体生物利用度和生物等效性。方法采用双周期、自身交叉设计,20名健康志愿者单次口服盐酸环丙沙星片参比药或受试药2片,并采集24小时内动态血标本,用HPLC－MS／MS法测定血浆中环丙沙星的浓度,并采用DAS程序对试验数据进行处理,并判定两药的生物等效性。结果受试药和参比药的主要药动学参数Cmax分别为（2933．73±921．16）μg/L和（2922．87±960．39）μg/L,Tmax分别为（1．29±0．50）h和（1．34±0．44）h,T1/2分别为（4．89±1．49）h和（5．15±1．86）h,AUC0-24分别为（11208．84±4451．66）μg/（h·L）和（11053．83±4352．54）μg／（h·L）,AUC0-∞分别为（11514．9±14424．94）μg／（h·L）、（11354．53±4302．65）μg/（h·L）;两种药的主要药动学参数经对数转换后进行方差分析及双单侧t检验,并计算90％置信区间,表明两种药物生物等效,受试药的相对生物利用度为（102．08±15．06）％。结论盐酸环丙沙星片受试药与参比药具有人体生物等效性。     

荷叶碱在大鼠体内的绝对生物利用度研究

目的研究荷叶碱在大鼠体内的药动学特征及其绝对生物利用度。方法SD大鼠分别静脉注射（5 mg·kg^-1）和口服（20 mg·kg^-1）荷叶碱,给药后不同时间点取血,分离血浆,LC-MS/MS法测定血浆中荷叶碱的药物浓度,用DAS软件处理数据并计算药动学参数,求其绝对生物利用度。结果静脉注射荷叶碱的药动学参数：AUC（0-∞）为（1 118.24±420.90）ng·h·mL^-1,Cmax为（1 213.17±359.29）ng·mL^-1,t1/2为（1.30±0.69）h;口服荷叶碱的药动学参数：AUC（0-∞）为（3 111.34±1 986.29）ng·h·mL^-1,Cmax为（1 257.50±942.37）ng·mL^-1,t1/2为（4.89±2.88）h,tmax为（0.33±0.18）h;剂量归一法计算得荷叶碱在大鼠体内的绝对生物利用度为69.56%。结论该方法专属性强,灵敏度高,可用于荷叶碱的体内定量分析。     

灯盏花素微丸胶囊在大鼠体内相对生物利用度研究

目的：探讨灯盏花素微丸在大鼠体内药动学规律,并进行相对生物利用度研究。方法：采用大鼠双周期交叉试验设计,对大鼠口服灯盏花素微丸胶囊和灯盏花素片的动力学参数进行比较。结果：灯盏花素微丸胶囊和灯盏花素片的主要药代参数：Tpeak分别为（5.50±1.05）h和（4.17±0.41）h;t1/2ke分别为（2.97±0.17）h和（2.04±0.74）h;Cmax分别为（1.50±0.52）μg/mL和（0.48±0.18）μg/m：;AUC0～t分别为（6.09±0.80）μg＊h/mL和（2.00±0.40）μg＊h/mL。灯盏花素微丸胶囊和灯盏花素片的Tpeak和t1/2ke具有明显统计学差异（P〈0.05）,灯盏花素微丸胶囊相对于灯盏花素片的生物利用度为303.92%。结论灯盏花素微丸胶囊的相对生物利用度明显高于灯盏花素片。     

PET显像剂18F-AlF-NOTA-PRGD2的肿瘤靶向性

目的研究新型PET受体靶向显像剂18F-AlF-NOTA-PRGD2用于肿瘤显像的可行性。方法18F-AlF-NOTA-PRGD2采用
18 氟-氟化铝（18F-AlF）与NOTA-PRGD2在100 ℃下通过鳌合反应标记制备而得。荷脑胶质瘤U87MG裸鼠经尾静脉注射
18F-AlF-NOTA-PRGD2后行体内放射性生物学分布和PET/CT、microPET/CT显像研究。结果18F-AlF-NOTA-PRGD2采用一步
法成功标记,反应时间15~20 min,标记产率为17%~25%。体内放射性生物学研究显示该显像剂能靶向肿瘤病灶,静脉注射后
1 h和2 h肿瘤摄取量分别达4.14±1.44、2.80±1.18% ID/g（t=1.910,P=0.070）,肿瘤/脑比值分别达2.95±0.61、5.21±2.62（t=-1.686,
P=0.167）。PET/CT和microPET/CT显像均可清楚显示该显像剂在荷瘤鼠体内的放射性分布情况,肿瘤显像清楚,体内分布良
好,但microPET/CT图像质量明显优于PET/CT。结论18F-AlF-NOTA-PRGD2标记简单、易行,在荷瘤鼠体内具有优良的肿瘤靶
向性,可发展成为PET肿瘤显像剂。     

不同剂量的胡椒碱对去甲替林在小鼠脑血分布中的影响

目的：研究胡椒碱对小鼠体内去甲替林药代动力学及脑血分布的影响,为胡椒碱对P-糖蛋白(P-gp)调节作
用的研究提供依据。方法：216只小鼠随机分为4组,分别连续服用生理盐水、维拉帕米或不同剂量胡椒碱8 d,并于
第8天给予以上药物1 h后腹腔注射去甲替林,于给药后5,15,30 min和1,2,4,6,8,12 h采集血及脑组织,并采用
LC-MS/MS法测定去甲替林的浓度,计算血、脑中主要药代动力学参数和脑血浓度比值。结果：与生理盐水组相比,
胡椒碱组血和脑组织中去甲替林浓度变化很小,差异无统计学意义(P>0.05)。低剂量胡椒碱能够使去甲替林的脑血浓
度比值及药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-12 h)减小,高浓度胡椒碱则无此影响。结论：低剂量胡椒碱可能可以诱导血
脑屏障上P-gp的活性,而高剂量胡椒碱对血脑屏障上P-gp无此作用。     

Aβ1-42海马注射对大鼠海马细胞的影响及黄精多糖的干预研究

目的：探讨Aβ1-42海马直接注射对大鼠海马细胞的影响及黄精多糖干预的作用。方法：将45只SD雄性大鼠
分为3组：假手术组、Aβ模型组(Aβ组)和黄精多糖干预组(PP组)。Aβ组直接注射Aβ1-42于大鼠海马组织；PP组用16%
黄精多糖溶液给予大鼠连续灌胃45 d。采用HE和甲醇刚果红染色观察Aβ及黄精多糖干预对海马组织细胞的影响。结
果：海马的形态学在大鼠的假手术组没有显著变化，在PP组大鼠基本正常，Aβ组的锥体细胞层明显减少，细胞排列
稀疏、不规则地变小，可见核固缩、空泡变性细胞。Aβ组相比于PP组，海马组织细胞出现明显Aβ沉积；Aβ组大鼠的
阳性斑块数量高于PP组大鼠。结论：Aβ海马注射可以模拟大鼠海马组织阿尔茨海默病病理改变；黄精多糖可显著改
善阿尔茨海默病大鼠海马的病理改变。     

59Fe-玉米多糖铁复合物在大鼠体内吸收、分布及排泄研究

目的建立血浆中玉米多糖铁（corn polysaccharide iron complex, CPIC）浓度的测定方法,并对玉米多糖铁在大鼠体内的
吸收、分布和排泄过程进行研究。方法SD大鼠灌胃（28、14、7 mg/kg）给予59Fe-玉米多糖铁后,采用放射性同位素示踪法测定
不同时间点大鼠血浆中59Fe-玉米多糖铁的放射性,所得数据用DAS软件求算药动学参数并分析59Fe-玉米多糖铁在大鼠体内的
组织分布和排泄。结果当59Fe-玉米多糖铁中铁离子的浓度在0.14~141 μg/ml的浓度范围内时,其线性关系良好,r=0.9999（n=
5）。平均回收率达到95%以上、RSD值低于15%。其主要药代动力学参数在三个剂量组的t1/2分别是214±104、231±110、181±
81 min,AUC(0-∞)分别为1986.3±513.3、737.0±467.0、315.1±226.1 mg·min-1·L-1。在所测的13种组织中均有分布,但在胃肠道
和造血器官及血流丰富器官中放射性浓度最高。大鼠口服59Fe-玉米多糖铁后主要通过粪便排出体外。结论用同位素示踪法
测定血浆中59Fe-玉米多糖铁浓度,方法简单,专属性强,药动学参数表明其在大鼠体内的药动学模型符合二室模型。
     

糖尿病患者脑钠肽前体水平与心率变异性的相关性

目的探讨糖尿病患者脑钠肽前体水平（NT-proBNP）和心率变异性（HRV）的相关性。方法对58 例糖尿病患者均进行
HRV分析与NT-proBNP测定,按HRV结果分为HRV异常组和HRV正常组,比较两组的时域和频域指标以及NT-proBNP水平,
并将所有患者的HRV指标与NT-proBNP进行相关性分析。结果HRV异常组NT-proBNP水平（320.2±88.3 pg/ml）与HRV正
常组（80.4±25.2 pg/ml）比较,显著增高（P<0.01）,NT-proBNP 与SDNN、三角指数、低频功率、极低频功率负相关（r=-0.55, P<
0.05; r=-0.52, P<0.05; r=-0.62, P<0.01; r=-0.56,P<0.05）。结论糖尿病患者NT-proBNP 水平与HRV相关,NT-proBNP 升高提
示糖尿病的心脏自主神经病变。
     

常温非体外循环进行弓部优先重建在A型夹层全弓置换中的应用

目的探讨在常温非体外循环情况下优先完成主动脉弓部分支重建在全弓置换术中的应用效果。方法回顾性分析2006
年1月~2011年11月期间,使用常温非体外循环进行弓部优先重建术式治疗的A型夹层患者23例。建立体外管道：将四分叉人
工血管单分支侧与体外循环动脉管连接,并通过Y型管连接股动脉插管。重建弓部血管：依次行弓上三血管与人工血管三分支
吻合,并由股动脉供血。完成分支重建后,插二级管,开始体外循环。阻闭升主动脉后,完成人工血管与主动脉弓部吻合,最
后完成人工血管近心端与升主动脉根部吻合。结果23例患者手术均获成功。总循环时间187±60 min,升主动脉阻断时间35±
8 min,平均鼻咽温22±2 ℃。死亡1例（4.3%）,术后暂时性神经系统并发症2例（8.7%）,术后意识恢复时间6~48 h,呼吸机辅助
通气时间最短18 h,11（48%）名患者在48 h内脱离呼吸机,ICU停留时间3~7 d。结论常温非体外循环进行弓部优先重建术式
可明显缩短复杂弓部手术体外循环时间及主动脉阻闭时间,具有较好的脑保护作用,降低术后并发症率。
     

沉默信息调节因子3对肝癌细胞增殖的影响

目的探讨沉默信息调节因子3（SIRT3）对肝癌细胞增殖的影响。方法Western blotting检测SIRT3在正常肝组织、永生化
肝细胞及肝癌细胞系中的蛋白表达水平;在肝癌细胞中过表达SIRT3,台盼蓝排斥实验检测过表达SIRT3对肝癌细胞增殖的影
响,EdU标记实验检测SIRT3对肝癌细胞DNA合成的影响;在肝癌细胞中过表达SIRT3,平板集落实验检测SIRT3对肝癌细胞
集落形成能力的影响;qRT-PCR验证SIRT3的沉默效率,台盼蓝排斥实验检测SIRT3沉默对肝癌细胞增殖的影响,EdU标记实
验检测SIRT3沉默对肝癌细胞DNA合成的影响。结果SIRT3在肝癌细胞系中的蛋白水平较永生化肝细胞、正常肝组织降低;
SIRT3在肝癌细胞中成功过表达,过表达SIRT3使肝癌细胞增殖数目减少了约为51%~61%（P<0.001）,使肝癌细胞DNA合成下
降了约57%（P<0.05）;过表达SIRT3抑制肝癌细胞的集落形成能力;SIRT3沉默有效,SIRT3沉默使肝癌细胞的增殖增加了约
51%~61%（P<0.01）,使肝癌细胞的DNA合成能力增强了137%~149%（P<0.01）。结论SIRT3可抑制肝癌细胞的增殖。