MMPs及TIMPs在肝纤维化的作用机制及研究进展

肝纤维化主要由肝脏细胞外基质（EC M ）合成、分解间失衡所造起,主要涉及基质蛋白的合成增多、降解减少或二者兼备,是Ⅲ、Ⅳ型胶原或其它细胞外基质增多,破坏肝的组织结构最终损坏肝功能。肝纤维化的过程既是初期 ECM 合成增加,更是后期降解降低的结果。在肝纤维化ECM 合成增多和降解减少的全过程,基质金属蛋白酶（M M Ps ）与基质金属蛋白酶组织抑制因子（T IM Ps ）二者均有不同程度的表达［1］。     

肝纤维化的药物治疗作用机制研究进展

<正>肝纤维化是各种损害因素导致的肝细胞发生炎症坏死,肝内纤维结缔组织异常增生。目前认为其机制主要是肝星状细胞(HSC)的活化、细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡导     

肝纤维化的药物治疗

肝纤维化是一组临床和病理学综合征．其自然转归通常缓慢．是一种主动性病变过程。肝纤维化的治疗与慢性肝炎的总体治疗原则类同．主要是祛除病因、抑制肝细胞炎症、防止肝细胞坏死和损伤、抑制肝星状细胞（HSC）活化和增殖、促进HSC凋亡、促进细胞外基质（ECM）降解等多环节。临床治疗应满足安全、有效并对肝脏具有特异性靶向，药物或治疗方法应针对肝脏内细胞、ECM及介质分子等方面。鉴于在肝纤维化发生过程中多阶段不同的启动因素和持续致病因素存在的差异．且体内正负反馈交叉调节，故治疗不应限于发病环节的某一点．     

肝纤维化分子机制及治疗研究进展

肝纤维化由慢性肝炎造成,若治疗不及时将发展成为肝硬化、肝癌。目前,临床上尚无理想的治疗药物。随着肝纤维化分子机制逐渐得以阐明、基因技术不断发展,使肝纤维化的治疗成为可能。目前,肝纤维化治疗主要是通过抑制肝星状细胞（HSC）活化、增殖,抑制细胞外基质（ECM）的合成,促进ECM的降解,诱导活化HSC凋亡。本文就肝纤维化的分子机制和治疗进行综述,为以后的研究提供参考。     

基质金属蛋白酶抑制剂-1与肝纤维化

肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损伤的共同病理改变，其特征是细胞外基质(ECM)过度沉积和构成改变。肝星状细胞(HSC)在肝纤维化中发挥关键作用。HSC位于肝细胞与内皮细胞之间的Disse间隙，正常时呈静止状态，不合成或仅合成少量的ECM，肝脏损伤后HSC活化并持续增殖，合成和分泌大量的ECM，是肝纤维化时ECM的主要来源细胞。活化的HSC主要通过凋亡机制减少，是促进肝纤维化逆转的重要因素。     

骨形成蛋白7在慢性肝病患者中的表达及其对肝星状细胞的影响

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生发展过程中产生细胞外基质（ECM）的主要细胞。ECM的过度合成导致肝组织重构,甚至肝纤维化、肝硬化。骨形成蛋白7（BMP7）是转化生长因子超家族的成员。本研究旨在观察BMP7在慢性肝病患者中的作用。慢性肝病组患者血清BMP7水平明显高于对照组．免疫组化法检测肝组织发现肝硬化组BMP7蛋白在肝细胞中的表达明显高于正常对照组。     

不同程度肝硬化患者血浆TGF-β1测定及其意义

肝硬化是肝脏慢性反复损伤后肝脏细胞外基质（ECM）合成与降解之间平衡失调、细胞外基质过度沉积的结果，其中肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。激活的HSC可直接产生多种细胞外基质，是肝纤维化细胞外基质的最主要来源。激活的HSC也可自身分泌多种细胞因子，其中转化生长因子β1（TGF—β1）是最关键的致纤维化因子。血透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）可以反映肝纤维化、肝硬化程度。我们测定不同程度肝硬化患者血浆TGF—β1变化，分析TGF-β1与HA、PCⅢ的相关关系，旨在为肝硬化诊断追踪观察提供一有意义指标。     

血管紧张素Ⅱ对肝星状细胞活化和增殖的影响

肝受损时肝星状细胞（HSC）在多种因素下被激活,转化为肌成纤维细胞,表达多种细胞因子和受体,进一步增殖、合成并分泌大量细胞外基质（ECM）,同时还能生成少量基质金属蛋白酶及其抑制剂参与ECM的产生和降解,导致肝纤维化形成。近年来研究表明肝纤维化时血清和肝组织局部的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平明显升高,与肝纤维化程度密切相关,HSC表达AngⅡ受体AT1R,这些证据提示AngⅡ可能具有促进HSC活化和增殖的作用,为了验证这一观点,我们检测了AngⅡ对原代培养的体外HSC增殖和胶原分泌的影响。     

肝星状细胞激活的分子机制及其防治策略

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的中心环节和肝内最主要的胶原合成细胞，与肝纤维化的发生发展密切相关。HSC激活主要分为始动阶段和持续阶段。始动阶段即激活早期，包括基因表达及表型的早期变化，使HSC具有对细胞因子和其他局部刺激的反应性，主要和炎症细胞、损伤肝细胞或胆管细胞的旁分泌刺激以及细胞外基质组分的早期变化激活了HSC信号转导途径和启动转录因素有关。持续阶段即通过旁分泌、自分泌刺激及细胞外基质重建，进一步放大HSC的表型变化（如增殖、收缩、纤维形成、基质降解、趋化、白细胞化学吸引、维生素A缺乏和细胞因子释放）．维持其激活状态。     

TGF-β/Smad信号转导通路与肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的中间过程,以胶原蛋白为主的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）合成与降解失衡,导致过多的胶原在肝内沉积,是多条细胞信号转导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果。转化生长因子β（TGF-β）是肝纤维化病变过程中最关键的细胞因子之一。其中TGF-β/Smad信号转导通路是TGF-β信号转导调节肝星状细胞（HSC）活化促进ECM生成的主要途径。本文就TGF-β/Smad信号转导通路在肝纤维化过程中的作用及其研究进展予以综述。     

抗肝纤维化药物治疗研究进展

肝纤维化(HF)是各种致病原因引起细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积的过程,它是大多数慢性肝病所共有的病理特征,是众多慢性肝病发生发展的必经阶段.研究业已证明,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用.在损伤因子作用下,HSC增殖、活化,产生细胞外基质(ECM),是肝纤维化发生的关键细胞、重要环节[1].进展性肝纤维化具有一定的可逆性,现就其治疗研究进展综述如下.     

肝星状细胞与肝纤维化

肝纤维化 (liverfibrosis)是指肝脏慢性炎症或损伤导致肝脏内纤维结缔组织异常增生 ,是所有慢性肝病共有的病理改变 ,其共同特点是以胶原蛋白为主的细胞外基质 (extracellularmatrix ,ECM )各成分合成增多 ,降解相对不足 ,过多沉积在肝内引起肝纤维化 ,若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成 ,则进入肝硬化。Safadi等[1 ] 研究表明肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能 ,大大地激发了人们对肝纤维化发病机制的研究。目前 ,学者们普遍认为肝星状细胞 (hepaticstellatecell,HSC)是肝脏合成ECM的主要细胞[2 ] 。因此 ,肝星状细…     

自主神经系统与肝纤维化关系的研究进展

肝纤维化（Heptic fibrosis,HF）是各种致病原因引起肝脏受到慢性损伤时,细胞外基质（cxtra～cllular matrix,ECM）在肝内可逆性沉积的创伤愈合过程。包括胶原在内的各种基质蛋白合成与分泌增多,而降解相对不足,沉积在肝脏中引起纤维化,     

肝纤维化基因治疗策略

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础,各种病因引起肝脏慢性损伤的病理过程不同,但不同病因所致肝纤维化发生的最终的共同途径是肝星状细胞（HSC）的激活,转化为肌成纤维细胞（MFB）,进而产生大量的细胞外基质（ECM）,ECM的大量沉积最终导致了肝纤维化。现代研究表明。肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。     

关于肝纤维化防治的研究现状

肝纤维化是多种慢性肝病共有的病理改变.在西方国家,酒精性肝损害是造成肝纤维的主要原因,而在我国则为肝炎病毒,特别是乙肝和丙肝病毒的持续感染.近年来,随着分子生物不技术的进步,对肝纤维化发生机理的进一步研究提供了条件,从而推动了肝纤维化防治的深入探讨. 1肝纤维化发生机理 肝纤维化是肝脏受到慢性损伤时肝内以胶原为主的细胞外间质成份(ECM)过量沉积的不良结局.近年研究证实,肝炎形细胞(贮脂细胞HSC)是肝损伤时ECM的主要产生细胞[1],它在细胞外基质的代谢和肝脏各种介质的产生过程中处于中心地位.它的表型激活是肝纤维化形成过程的关键[2][3].HSC激活、增生、转化和分裂,导致大量胶原、蛋白多糖,糖蛋白等细胞外基质的合成.同时,HSC的表型激活在调节ECM降解中也起关键作用,通过产生基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)与α2-巨球蛋白,抑制胶原酶的降解作用而增加胶原沉积[2].另外,肝细胞因子中转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等通过激活和增殖HSC,促其产生ECM,在肝纤维化形成中同样发挥着重要作用.     

肝纤维化时肝星状细胞激活因素研究进展

肝纤维化（liver　fibrosis,LF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时,肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（ECM）增生与降解失去平衡,导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。在过去的几十年中,对肝纤维化的发生机制及其转归的研究一直是医学界研究的重点,目前肝星状细胞已成为研究LF发生机制中最受重视的细胞。     

蒙古山萝卜酸对肝星状细胞与肝纤维化大鼠超微结构及抗氧化的影响

目的探讨蒙古山萝卜酸(SCA)对肝星状细胞(HSC)的基质金属蛋白酶(MMP1)和组织金属蛋白酶抑制酶(TIMP1)的活性,细胞外基质Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)和Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)的合成以及纤维化肝组织细胞外基质(ECM)与HSC体密度、HSC的凋亡及抗氧化作用。方法采用HSC初次传代后,将HSC随机分为4组:空白对照组、SCA高剂量组(15.6μg·mL~(-1))、SCA中剂量组(7.81μg·mL~(-1))和SCA低剂量组(3.9μg·mL~(-1))。加药孵育48h后,采用Elisa法测定HSC中PC-Ⅲ、MMP1与TIMP1活性,Western Blot法检测C-Ⅳ表达,透射电镜扫描SCA对纤维化肝组织ECM与HSC体密度、HSC的凋亡形态及抗氧化测定。结果 SCA可抑制HSC中TIMP1活性与细胞外基质PC-Ⅲ和C-Ⅳ合成,对MMP1活性作用差异无统计学意义,呈抑制趋势。SCA质量浓度在3.9～15.6μg·mL~(-1)范围内呈量效关系;SCA可明显减少大鼠肝脏汇管区纤维化肝组织ECM与HSC体密度、诱导HSC结构转变呈凋亡形态及抑制肝组织氧化应激反应。结论 SCA对体外培养的HSC分泌合成TIMP1活性及PC-Ⅲ、C-Ⅳ合成有抑制作用,可减少纤维化肝组织ECM与HSC体密度、促进HSC的凋亡,抑制丙二醛(MDA)合成、提高超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽氧化酶(GSH)活性,其作用机制与SCA抑制肝组织氧化应激作用有关。     

苦参素对肝星状细胞胶原合成能力的影响

近年来关于苦参素的实验研究很多,大多是在抗病毒方面[1,2].大量临床实践证实,苦参素可以阻止甚至逆转肝脏纤维化,但其作用机制及调节途径尚不明确.肝纤维化以肝脏细胞外基质(ECM)大量增生沉积为特征,是各种慢性肝病所共有的病理特点,肝星状细胞(HSC)是胶原合成和降解的关键细胞,苦参素可能是通过抑制HSC总胶原及Ⅰ型胶原的合成,从而产生抗肝脏纤维化作用的.     

LPS/TLR4 信号通路在肝纤维化中的作用及临床意义

肝纤维化是多种慢性肝脏疾病共有的病理过程,表现为细胞外基质合成增多,降解减少。肝星形细胞（HSC）活化并分泌大量细胞外基质是肝纤维化发生的重要机制。脂多糖（LPS）刺激细胞使细胞表面的多种LPS识别受体（包括LBP、CD14、MD2和TLR4）表达增加,通过细胞内信号传递级联使基因表达发生变化,引起细胞反应。LPS／TLR4信号通路在肝纤维化形成过程中起关键作用。     

《中国医院药学杂志》2006年征订启事

肝纤维化是各种不同慢性肝病的共同病理学基础，由于肝内细胞外基质（ECM）生成与降解失衡，过多的胶原在肝内沉积，是肝硬化的必经阶段。但积极治疗，肝纤维化尚有逆转到正常肝脏的可能。我科近来采用复方牛胎肝提取物片（商品名安珐特）对早期肝硬化患者抗肝纤维化治疗，其疗效总结如下。