肿瘤多药耐药治疗策略：P-gp抑制剂研究进展

肿瘤的多药耐药是导致化疗失败的主要原因,因此多药耐药的逆转一直是肿瘤研究领域的研究热点。P-糖蛋白是引起多药耐药性产生的重要因素之一,也是目前肿瘤多药耐药逆转剂最重要的药物靶点。本文对以P-糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展予以综述。     

P-糖蛋白的生理作用及中药对其影响的研究进展

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）是与肿瘤多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）密切相关的糖蛋白，属于能量依赖型药物外排泵。P-gP的主要作用是将药物或其它化学物质排出细胞外。P-gP首先在肿瘤细胞中被发现了，1989年首次在血脑屏障上发现它的表达。近年来，许多人研究发现某些中药能对P-gP的表达产生影响从而达到逆转多药耐药的作用。现综述P-GP的结构、功能及其在血脑屏障上的作用以及一些中药对它的影响。     

P-糖蛋白在血脑屏障上的作用及其对肿瘤多药耐药的介导机制

综述P-糖蛋白(P-gP)的生物学特性及其在血脑屏障上对药物通透性的影响。说明P-gP是一种能量依赖性主动外排泵。mdrl基因编码的P-糖蛋白(P-gP．P170)过度表达可能介导了肿瘤细胞的多药耐药(MDR)。指出,进一步研究对于提高抗癌药的疗效,改善药物的中枢作用和毒性,提高机体正常细胞的抗毒能力,减少毒副反应等都有重要的意义。     

小窃衣倍半萜torilin对癌细胞多药耐药性的逆转作用

内源性或获得性多药耐药性(MDR)是影响癌症治疗的问题之一,MDR 主要是由于耐药细胞质膜上 P-糖蛋白(P-gp)表达过度产生的。P-gp 通过降低细胞间抗癌药物的浓度积累产生耐药性。目前研究最广泛的MDR 逆转剂维拉帕米(verapamil,VRP)在     

中西医结合法逆转人结肠癌多药耐药的实验研究

目的探讨中西医结合方法逆转人结肠癌耐药株多药耐药的机制。方法用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定5-氟尿嘧啶(5-Fu)对实验组及对照组细胞的细胞毒作用,测定其半数抑制浓度,计算其逆转倍数(RI),并用流式细胞仪测定细胞内罗丹明的滞留浓度,分析P-糖蛋白的滞留浓度。结果中西医结合法可以明显增加化学治疗药物对结肠癌耐药细胞的杀伤作用(P<0.05),逆转了其多药耐药作用,逆转指数为2.92,并减少了P-糖蛋白对化学治疗药物的外排。结论中西医结合法对结肠癌多药耐药逆转效果明显,其机制可能与其中药成分抑制P-糖蛋白的外排作用有关,值得进一步研究开发。     

维拉帕米逆转肿瘤多药耐药性的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药(MDR)已成为当前影响肿瘤化学治疗疗效的主要障碍,寻找低毒有效的MDR逆转剂是提高化疗疗效的关键。MDR产生机制复杂,由mdrl基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein P-gp)的过表达是产生MDR的主要原因。维拉帕米是应用最早的MDR逆转剂之一，但其毒副作用大大限制了临床应用。从维拉帕米分离出的光学异构体R-型维拉帕米，在逆转肿瘤MDR时，更加高效安全，具有良好的临床应用前景。     

红霉素对人类白血病细胞系CCRF-CEM/VLB100耐药性逆转作用的研究

本文报告,亲脂性抗生素红霉素在体外培养条件下,成功地逆转了人类淋巴细胞白血病细胞系CCRF-CEM/VLB100对长春花碱的耐药性。免疫荧光检测证实,耐药细胞膜上有P-糖蛋白高表达,阳性率为94％;敏感细胞则无P-糖蛋白表达。耐药细胞经红霉素作用后,P-糖蛋白阳性半降至30％以下。据此认为,红霉素使耐药细胞膜上P-糖蛋白表达降低,阻断了耐药细胞泵出药物的功能,可能是其逆转耐药性的基础。我们首次将红霉素用于人类白血病细胞系,对耐药性逆转作用的实验研究及临床应用均有积极的意义。     

血脑屏障上P-糖蛋白及其调节因素研究新进展

许多中枢神经系统疾病药物治疗的疗效都受到血脑屏障的影响,而P-糖蛋白作为ABC超家族的成员之一,是血脑屏障上最为重要的一环,也是限制药物进入脑中的最重要的屏障。因此对于P-糖蛋白的调节将改变进入脑中药的浓度,也就对许多脑科疾病例如神经系统肿瘤、癫痫、艾滋病脑病的治疗产生很大的影响。本文主要论述了BBB上P-糖蛋白的特性、研究方法、调节因素,以及临床应用方面的研究进展情况,旨在为增加药物的BBB通透性、提高脑内靶点药物浓度提供新的研究思路。     

逆转mdr1引起的多药耐药性的策略

多药耐药基因1（mdr1）编码的P-糖蛋白表达的增加是肿瘤细胞多药耐药性最常见的发生机制之一。近年来以mdr1/P-糖蛋白为靶点,在蛋白质水平和基因水平上采用多种策略逆转MDR,这些研究均有较大进展,本文就目前逆转多药耐药性的研究状况进行综述。     

槲皮素,补骨脂素,异补骨脂素对人乳腺癌细胞P糖蛋白及耐药？…

肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性是肿瘤治疗失败的重要因素之一。近年来 ,已开始试用干扰 P-糖蛋白 (P- gp)活性的药物来克服多药耐药性。但多数逆转剂本身具有一定毒性。据报道中草药的有效成份川芎嗪 [1 ] ,汉防己碱 ,蝙蝠葛碱 [2 ] 等 ,能逆转肿瘤的耐药性。我们期望在中药中找到新的药物来逆转临床肿瘤的耐药性 ,并为其作用提供理论依据。近年来国内报道补骨脂抽提剂 [3 ] ,国外有报道天然植物提取成份槲皮素可逆转肿瘤耐药 [4]。本实验探讨槲皮素及补骨脂的二种主要成份 ,补骨脂素和异补骨脂素是否可逆转人乳腺癌耐药细胞 MCF- 7/Adr…     

清脑宣窍方有效组分对缺血性脑中风大鼠血脑屏障上P-糖蛋白表达的影响

目的比较正常及缺血损伤时大鼠血脑屏障上转运蛋白中P-糖蛋白(P-gp)时征表达及清脑宣窍方有效组分对其表达的影响。方法线栓法制备缺血性脑中风大鼠模型,按照不同再灌注时间,模型组再分为0、0.51、、26、、122、4 h,采用免疫组织化学法观察正常组与模型组大鼠脑皮质及海马缺血区P-gp的表达。除假手术组外,缺血动物于术后1 d,随机分为模型组、清脑宣窍方有效组分高、中、低剂量组、维拉帕米组,并于造模后1～5 d灌胃给予相应药物。末次给药后,处死动物,取材,检测大鼠脑皮质及海马区P-gp的表达。结果免疫组织化学染色结果显示,正常组与模型组大鼠脑皮质及海马缺血区均可见P-gp阳性染色。免疫组化半定量分析表明,与正常组比较,不同再灌注时间模型组P-gp表达量均有显著性差异(P<0.05),皮质及海马缺血区P-gp表达量均降低;与模型组比较,清脑宣窍方有效组分各剂量组及维拉帕米组对缺血性脑中风大鼠脑皮质及海马区P-gp表达量明显降低(P<0.05)。结论在缺血性脑中风病理状态下,大鼠脑血脑屏障上转运蛋白P-gp存在一定的时征表达,而且从一定程度上反映了特定病理状态下由于蛋白表达的改变而引起的血脑屏障通透性的变化。清脑宣窍方有效组分对缺血性脑中风大鼠脑皮质及海马缺血区P-gp表达具有显著的抑制作用。     

P- 糖蛋白在神经元中的表达及氧化应激对P- 糖蛋白的影响

P- 糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）由多药耐药（ multidrug resistance,MDR）基因编码,是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）结合盒转运蛋白家族的成员之一。作为血脑屏障（blood brain barrier,BBB）的重要组成部分,P-gp 是一种能量依赖性转运蛋白,可以阻止外源性物质进入细胞,还可以将体内有害的毒性物质排出,是机体的保护屏障。神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位,癫痫、脑缺血及神经退行性疾病等许多神经系统疾病最明显的病理变化就是神经元细胞的损伤与凋亡。许多研究和报道显示,在一些脑部病理状态下,P-gp 在内皮细胞上的表达会有所改变,但是在神经元细胞上P-gp 的变化研究较少。由于氧化应激是许多疾病发生和发展的关键因素之一,该文主要对病理状态下神经元细胞上P-gp 的表达的及氧化应激对P-gp 的影响做一综述。     

α细辛醚对大鼠脑微血管内皮细胞P糖蛋白表达与功能的影响

目的 探讨α细辛醚对大鼠脑微血管内皮细胞P糖蛋白(P-gp)功能与表达的影响。方法 采用100 μmol/L L-谷氨酸作用于脑微血管内皮细胞30 min,诱导其细胞膜上P-gp高表达,模拟癫痫反复发作诱导的耐药性癫痫血脑屏障中血管内皮细胞P-gp升高。MTT法检测α细辛醚的安全药物浓度范围,设置3个浓度梯度(12.5、25.0、50.0 μg/μl) 干预模型细胞24 h。干预完成后,采用 Western blot法检测P-gp表达,Real-time PCR检测多药耐药基因1a(Mdr1a)mRNA扩增,罗丹明 123(Rh123)转运实验测定Rh123在脑微血管内皮细胞内的累积量变化,判断α细辛醚对P-gp功能的影响。结果 正常大鼠脑微血管内皮细胞经谷氨酸刺激后,P-gp(F=1.924,P=0.020)与Mdr1a mRNA(F=1.788,P=0.019)表达皆显著升高。25.0(F=1.924,P=0.025;F=1.788,P=0.017)、50.0 μg/μl(F=1.924,P=0.035;F=1.788,P=0.026)α细辛醚作用后,p-gp和Mdr1a mRNA的表达较模型组均显著降低。与模型细胞相比,25.0(t=6.085,P=0.000)、50.0 μg/μl(t=8.912,P=0.000)α细辛醚作用后,血管内皮细胞内Rh123皆显著升高,升高率分别接近40%和60%。结论 α细辛醚可以扭转谷氨酸诱导的大鼠脑微血管内皮细胞P-gp/Mdr1a的高表达,显著增加Rh-123在脑微血管内皮细胞内的蓄积。α细辛醚可能对P-gp介导的耐药性癫痫的耐药性具有一定扭转作用。     

胃癌及癌前病变中的细胞凋亡与Bcl-2蛋白、P糖蛋白的表达及相关性研究

目的：探讨胃癌及癌前病变中细胞凋亡及Bcl-2蛋白与P糖蛋白（P－glycoprotein,P-gp)表达的变化规律及相互关系。方法：采用末端脱氧核苷酸转移酶（TdT)介导的dUTP缺口原位末端标记法（TUNEL）与免疫组织化学S－P法，分别检测细胞凋亡指数（Apoptotic Index,AI)及Bcl-2蛋白和P糖蛋白的表达。结果：AI和Bcl-2蛋白，P－gp的表达在30例慢性浅表性胃炎（CSG），11例慢性萎缩性胃炎（CAG），12例重度肠上皮化生（IM）三种吵的比较差异无显著性（P＞0．05），而在12例IM，13例中重度不典型增生（Dys),32例胃癌（GC）三组中的比较差异有显著性（P＜0．05），AI依次减少，Bcl-2蛋白与P－糖蛋白表达依次增加，AI与Bcl-2蛋白，P糖蛋白表达呈负相关（P＜0．05），Bcl-2蛋白与P糖蛋白呈正相关（P＜0．05），结论：癌前病变转化为胃癌与细胞凋亡与Bcl-2蛋白，P－gp的表达变化有关，同时P－gp,Bcl-2蛋白具有抗凋亡，耐药的双重作用，P－gp与Bcl-2蛋白可能存在协同作用。     

黄酮类化合物抵抗P-糖蛋白介导肿瘤多药耐药特性机制研究进展

多药耐药（MDR）的产生是临床上治疗肿瘤失败的重要原因之一,而MDR的相关机制却十分复杂。目前认为P-糖蛋白（P-gp）是介导MDR的主要因素之一,它能将不同结构和功能的化疗药物排出细胞外,明显降低化疗的成功率。黄酮类化合物存在于多种植物中,具有广泛的药理活性,近年研究发现,黄酮类化合物具有逆转肿瘤MDR作用,能影响外排转运蛋白特别是P-gp的表达和功能。本文从黄酮类化合物抑制P-gp蛋白表达的分子机制、抑制P-gp的外排功能、阻止P-gp与底物结合等方面来阐述黄酮成分抵抗P-gp介导肿瘤MDR特性的机制,为黄酮类化合物在肿瘤治疗方面的应用提供思路和借鉴。     

抑凋亡蛋白Survivin及P-糖蛋白在骨肉瘤中的表达与骨肉瘤化疗耐药性关系的研究

目的探讨抑凋亡蛋白Survivin及多药耐药基因mdr1表达的P-糖蛋白(P-gp)的表达与骨肉瘤临床病理特征间的关系。方法应用免疫组织化学技术(SP法)检测34例骨肉瘤组织及30例骨软骨瘤(对照组)组织中抑凋亡蛋白Survivin及多药耐药基因mdr1表达的P-糖蛋白的表达,统计分析Survivin、P-gp在骨肉瘤组织中表达的相关性和其表达情况与病例临床特征的相关性。结果①34例骨肉瘤组织标本中19例Survivin蛋白表达阳性为55.9%(19/34),27例P-gp表达阳性为79.4%(27/34);对照组30例标本中未检测到Survivin蛋白表达、P-gp表达(P<0.01)。②39例骨肉瘤患者中发生转移的病例16例,其Survivin蛋白、P-gp表达水平显著高于未发生转移病例(P<0.05)。结论抑凋亡蛋白Survivin及多药耐药基因mdr1表达的P-gp的在骨肉瘤组织中呈现高表达,且两者表达水平与骨肉瘤病理分级和转移成正比。     

新基因HA117编码蛋白在儿童急性白血病中的表达及其临床意义

目的探讨多药耐药新基因HA117编码蛋白在儿童急性白血病(acute leukemia,AL)患儿骨髓单个核细胞(bone marrow mononuclear cells,BMMNC)中的表达及其临床意义。方法将67例AL患儿分为初诊组、完全缓解组和未缓解组,10例ITP患儿为对照组。应用免疫组织化学法检测BMMNC中HA117编码蛋白及P-糖蛋白(P-gp)表达。结果HA117编码蛋白在AL患儿中阳性表达率从低至高为:完全缓解组、初诊组、未缓解组,对照组呈阴性表达;初诊组中强阳性(+++)表达者其首次缓解(CR1)率(16.67%)显著低于阴性表达组(94.74%)(P<0.01)及中度表达组(87.50%)(P<0.05);同一患儿中HA117编码蛋白表达与P-gp表达无相关性(κ=0.195,P>0.05),两者均表达者CR率(30.00%)显著低于HA117+/P-gp-、HA117-/P-gp+组(83.33%)(P<0.05)及HA117-/P-gp-组(94.44%)(P<0.01)。结论 HA117编码蛋白的过表达与临床化疗耐药密切相关,是儿童AL预后的不利因素,且其耐药机制可能是独立的非P-gp介导的;HA117编码蛋白与P-gp两者同时高表达提示预后不良。     

CD44与p-糖蛋白在食管鳞状上皮细胞癌中表达的相关性及临床意义

目的:探讨CD44、p-糖蛋白(P-gp)的表达在食管癌中相关性及临床意义。方法:应用免疫组织化学法技术检测62例食管鳞状上皮细胞癌患者组织标本中CD44蛋白和P-gp的表达情况,根据检测结果进行统计学分析。结果:62例食管鳞状上皮细胞癌中CD44蛋白表达阳性39例(62.9%),P-gp表达阳性21例(33.9%);食管癌及癌旁正常上皮中CD44蛋白与P-gp表达的差异有统计学意义(P<0.001);CD44蛋白与P-gp表达存在相关性(P=0.035);CD44蛋白的表达与患者的性别年龄无关,与肿瘤的分化程度,浸润深度,淋巴结转移相关;P-gp表达与患者的性别,年龄,分化程度无关,与肿瘤的分期,淋巴结转移相关。在CD44蛋白和P-gp蛋白同时表达的17例患者,淋巴结转移率高达70.1%(12/17),而CD44蛋白和P-gp同时不表达的患者中,只有15.7%(3/19)的病人发生淋巴结转移,两组差别有统计学意义(P<0.001)。结论:CD44与P-gp的联合检测有助于综合判断食管癌的分化程度,转移潜能及临床分期,有望为断肿瘤预后的新指标;CD44与P-gp的表达存在相关性,它们对肿瘤多药耐药的影响值得进一步深入研究。     

乏氧对肺腺癌A549细胞P糖蛋白和多药耐药相关蛋白表达的影响

目的 通过研究乏氧对人肺腺癌细胞株A549的P糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP)表达的影响,探讨乏氧在引起肿瘤细胞多药耐药中的作用。方法 乏氧条件下(2％O2)人肺腺癌细胞株A549体外培养24h,丙酮固定后运用免疫组织化学的方法对乏氧诱导因子-1α(HIE-1α)、P-gp和MRP的表达进行检测,并用MTT法检测乏氧条件下A549细胞在阿霉素和顺铂作用下的存活率。结果 乏氧条件下人肺腺癌细胞株A549中乏氧诱导因子-1α、P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白的表达明显较正常氧浓度下增高,HIF-1α与P-gp、MRP的表达增高存在明显的相关性。乏氧条件下人肺腺癌细胞株A549对阿霉素的耐药性明显增强。结论 在人肺腺癌A549细胞中HIF-1α蛋白表达与P-gp和MRP表达存在明显的相关性。     

甲状腺癌多药耐药基因MRP、P-gp的表达及临床意义

目的　探讨多药耐药相关蛋白 (MRP)和P 糖蛋白 (P gp)在甲状腺癌中的表达及临床意义。方法　采用免疫组化SP法回顾性检测分析 80例甲状腺癌组织MRP和P gp表达状况。结果　MRP和P gp表达阳性率分别为 86 .3%、76 .3% ,二者有显著差异 (P <0 .0 5 ) ,两者在甲状腺癌各类型中表达较一致 ,乳头状癌和髓样癌表达阳性率无显著差异 (P >0 .0 5 ) ,滤泡癌中表达阳率明显低于乳头状癌和髓样癌 (P <0 .0 5 )。MRP与P gp共表达率为 76 .3% (6 1/ 80 ) ,具有相关性(P <0 .0 1)。结论　MRP和P gp在甲状腺癌中阳性率较高 ,提示甲状腺癌对化疗有一定多药耐药性。