拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后YMDD变异患者追踪观察

探讨拉米定治疗慢性乙型肝炎过程中YMDD变异发生情况及变异后继续服用拉米夫定治疗的短期疗效观察。76例经拉米夫定治疗48周后病毒阳性的患者，对其治疗前和治疗后的血清进行YMDD变异检测，对变异患者继续治疗12周以观察其疗效。治疗前YMDD变异检测未发现变异株，治疗48周时14例HBVDNA阳转的患者中11例检测到YMDD变异（8例为YMDD，3例为YIDD变异），其中2例ALT正常，9例ALT异常。2例ALT正常的患者在观察下继续拉米夫定治疗12周后，HBVDNA持续阳性；9例ALT异常的患者联合使用干扰素后，7例ALT降至正常，病毒转阴。2例ALT仍持续波动，病毒持续阳性（但数值低于治疗前的水平）。长期拉米夫定治疗的患者出现病毒反跳与YMDD变异有关，变异后继续拉米夫定治疗不会加重病情，联合治疗可能会取得较好的疗效。     

拉米夫定治疗乙型肝炎耐药性的产生及YMDD变异的研究

长期应用拉米夫定的患者有部分出现耐药性 ,研究发现耐药性的产生与病毒多聚酶编码区变异相关。变异导致酪氨酸 蛋氨酸 天门冬氨酸 天门冬氨酸基序中的蛋氨酸突变为异亮氨酸或缬氨酸 ,后者常伴有第 52 8位亮氨酸被蛋氨酸替换。治疗起始时有高水平血清HBVDNA滴度的患者和在应用免疫抑制剂的患者或有前C区变异株感染的患者的变异发生率高。耐药性的发生机制与变异株产生后导致拉米夫定渗入DNA链的能力减低有关。病毒发生变异后可继续拉米夫定治疗。联合用药有可能降低变异的发生率。     

阿德福韦用于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的治疗体会

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎,具有抑制病毒迅速．疗效好等优点,但随着拉米夫定疗程的延长,逐年升高的YMDD耐药变异,给持续有效的治疗带来不少麻烦。阿德福韦的上市为治疗拉米夫定耐药变异提供了新的治疗选择。现就阿德福韦治疗4例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的情况介绍如下。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎中HBV-YMDD变异与HBV-DNA及ALT相关性分析

[目的]探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎(CHB)引发乙型肝炎病毒(HBV)-YMDD变异,以及HBV-YM-DD变异与血清HBV-DNA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平变化的关系。[方法]采用RT-PCR、ELISA方法检测86例CHB患者在拉米夫定治疗前及治疗12、24个月时HBV-YMDD变异情况,血清HBV-DNA和ALT水平。[结果]86例CHB患者在拉米夫定治疗前未检出HBV-YMDD变异,治疗12个月检出HBV-YMDD变异23例(26.74%)、24个月35例(40.70%);12个月及24个月HBV-YMDD变异组血清HBV-DNA阴转率分别为43.48%、31.43%,无变异组分别为57.14%、54.90%,2组阴转率比较差异有统计学意义(P<0.05)。拉米夫定治疗24个月后,HBV-YMDD变异组血清ALT为(42.71±14.27)U/L,无变异组为(25.55±11.41)U/L(P<0.05)。[结论]拉米夫定治疗CHB引发HBV-YMDD变异,其变异发生率随治疗时间的延长而上升,并伴有血清HBV-DNA转阴率的明显降低和ALT水平的反跳。     

慢性乙型肝炎拉米夫定耐药患者HBV基因型及ALT变化的观察

观察慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗后HBVP基因变异与不同HBV基因型感染及HBV DNA复升水平和转氨酶变化.收集51例慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗52-78周后发生YMDD变异的血清标本,对照组128例未用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者血清标本,应用聚合酶链反应方法,测定HBV DNA基因型;用限制性片段长度多态性分析方法(PCR RELP)测定HBV DNA YMDD变异;同时进行HBV DNA定量分析.结果显示51例拉米夫定治疗后HBV DNA基因变异患者以B型和C型为主,分别为10例(19.6%)和39例(76.47%),B C混和型2例(3.92%),未见其它基因型.拉米夫定治疗引起HBVDNAYMDD变异可以发生在不同HBV基因型感染的慢性乙型肝炎患者中,与对照组比较二者没有显著性差异.     

拉米夫定联合清肝解毒汤对肝郁脾虚型慢性乙型肝炎多聚酶基因变异的影响

目的观察拉米夫定联合清肝解毒汤治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎患者对HBVYMDD变异的影响。方法将74例未间断服用拉米夫定治疗1年的未发生YMDD变异的慢性乙型肝炎患者分为对照组34例,治疗组40例,治疗组给予拉米夫定联合清肝解毒汤治疗、对照组给予单独服用拉米夫定治疗,治疗6个月,观察患者YMDD变异、ALT水平的变化。结果治疗3个月后,治疗组YMDD变异发生率为8%,对照组YMDD变异发生率为25%,两组比较,差异无统计学意义（P〉0.05）;治疗6个月后,治疗组治疗YMDD变异发生率为14%,对照组YMDD变异发生率为37%,两组比较,差异有统计学意义（P〈0.05）;治疗组与对照组血清丙氨酸氨基转移酶比较,差异无统计学意义（F=0.238,P〉0.05）;治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶比较,差异无统计学意义（F=0.185,P〉0.05）。结论清肝解毒汤联合拉米夫定可减少HBVYMDD变异的发生。     

阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎临床观察

阿德福韦酯(ADV)对拉米夫定耐药变异株具有显著的抑制作用,临床推荐拉米夫定耐药患者的优选治疗.现就阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的20例慢性乙型肝炎患者近期疗效报道如下.     

拉米夫定联合草仙乙肝抗乙型肝炎病毒疗效观察

了解拉米夫定和草仙乙肝联合治疗慢性乙型肝炎的效果及其影响因素。全部患者完成1年治疗,联合治疗组血清E抗原转换率、ALT复常率明显高于拉米夫定组。治疗12个月后YMDD变异率联合治疗组明显低于拉米夫定组,而血清HBVDNA阴转率联合治疗组与拉米夫定组无显著差异,所以拉米夫定与草仙乙肝联合治疗对于 ALT中度以上升高,HBVDNA高水平复制疗效优于拉米夫定,并对延迟及减少YMDD变异有一定的作用。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中血清HBeAg动态变化与YMDD变异的相关性研究

近年来，在对与拉米夫定治疗相关变异的研究中发现，拉米夫定治疗前患者血清HBeAg的状态可以预测YMDD变异的发生，即治疗前血清HBeAg阳性者较血清HBeAg阴性者容易发生YMDD变异，但对于治疗过程中血清HBeAg动态变化与YMDD变异发生的相关性研究鲜有报道。本文通过对48例拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异以及39例治疗已达3年尚未发生YMDD变异患者的血清HBeAg动态变化的回顾与分析，探讨其与YMDD变异发生的可能相关性。     

乙型肝炎患者YMDD变异57例临床分析

目的探讨HBV发生YMDD变异的相关因素。方法对57例HBVYMDD变异的慢性乙型肝炎患者的临床特点进行回顾性分析。结果57例HBV发生YMDD变异的肝炎患者中,42例(73.7%)使用过拉米夫定,3例(5.3%)使用过干扰素,12例(21.0%)从未使用过抗病毒药物。HBVYMDD变异的肝炎患者,经积极治疗,预后良好。结论HBV发生YMDD变异主要与使用拉米夫定有关,亦存在自然变异。因此,使用拉米夫定一定要严格掌握适应证,在抗病毒治疗前应检测YMDD变异,指导选择使用抗病毒药物。     

病毒基因联合变异在拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后出现病毒学突破中的意义

目的探讨乙型肝炎病毒基因联合变异在拉米夫定治疗后出现病毒学突破中的意义。方法应用PCR-序列测定法检测27例在拉米夫定治疗后出现HBVDNA反弹和19例从未用过抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者P区（YMDD）、BCP区（T1762／A1764）和PC区（G1896A）变异情况,同时在两组中各选取10例患者检测C区变异情况。结果在27例病毒学突破患者中检出有病毒基因变异的病人19例（70．4％）,其中联合变异10例（37．0％）,而在19例慢性乙型肝炎患者中检出有病毒基因变异的病人5例（26．3％）,其中联合变异1例（5．3％）。结论与拉米夫定治疗耐药相关的病毒基因变异可以是单基因变异或多基因联合变异。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎出现YMDD变异患者的临床意义

目的探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者YMDD变异株YVDD和/或YIDD的变异情况。方法用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法,检测65例慢性乙型肝炎患者血清YMDD变异情况。结果65例血清标本中,检出YMDD变异31例,其中YVDD变异22例(33.8%),YIDD变异8例(12.3%),YVDD与YIDD混合变异1例(1.5%)。31例发生变异者中服用拉米夫定满一年发生YVDD变异4例,YIDD变异2例;服用拉米夫定满二年发生YVDD变异8例,YIDD变异3例,YVDD与YIDD变异1例;服用拉米夫定满三年发生YVDD变异10例,YIDD变异3例。结论YMDD变异与病情变化无关,随着拉米夫定治疗时间延长,发生变异的机会增大。     

拉米夫定治疗慢乙肝所致YMDD变异的个体化治疗

回顾性调查48例HBV慢性感染者拉米夫定治疗中出现YMDD变异发生的时间,对其随访观察6～12个月,每1～3个月检查1次肝功和病毒学指标。结果48例患者服药10～37个月出现YMDD变异。无肝硬化者36例,其中YMDD变异后病情稳定的慢乙肝15例,继续服用拉米夫定或停药,患者预后均较好;YMDD变异后病情复发者21例,停拉米夫定者病情进一步恶化,而继续服用拉米夫定并加用保肝治疗或α-干扰素治疗者预后较好。有肝硬化者12例,3例停药后2例死亡;9例继续服用拉米夫定者3例死亡（33．3％）。认为拉米夫定治疗中出现YMDD变异后,应给予个体化治疗,以提高HBeAg的血清转换率,降低病死率。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生YMDD变异的研究

目的探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎（CHB）发生YMDD变异的临床意义。方法分别用荧光定量PCR、ELISA检测72例用拉米夫定治疗的CHB患者治疗前（0个月）、治疗中（9、12、18个月）YMDD变异的情况、HBVDNA定量水平、两对半等指标。结果72例CHB患者中,拉米夫定治疗前未检查出YMDD变异,治疗9、12、18个月分别检出YMDD变异8例（11.1%）,17例（23.6%）,28例（38.9%）,随治疗时间的延长,YMDD变异率升高（P〈0.05）。另外用药前HBVDNA定量〉108copies/ml与HBVDNA定量〈108copies/ml相比YMDD变异率显著升高（P〈0.005）。HBeAg阳性组与HBeAg阴性组的患者在不同治疗时间YMDD变异率,差异无显著性（P〉0.05）。结论YMDD变异的发生随治疗时间的延长而增加。血清病毒载量可作为应用拉米夫定治疗YMDD变异产生的早期预测指标。     

阿德福韦酯治疗YMDD变异慢性乙型肝炎患者96周疗效观察

目的观察阿德福韦酯联合拉米夫定治疗酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异感染慢性乙型肝炎患者的疗效。方法选择56例在拉米夫定治疗后发生YMDD变异的慢性乙型肝炎患者,随机分为治疗组28例,给予阿德福韦酯联合拉米夫定治疗;对照组开始治疗与治疗组相同,但在12周后停用拉米夫定,继续服用阿德福韦酯治疗,观察96周的疗效。结果在治疗96周时,两组ALT和HBV DNA水平均显著下降;治疗组HBV DNA转阴率为96.4%,对照组为75.0%（P〈0.05）;治疗组ALT复常率为96.4%,对照组为85.7%（P〉0.05）;两组均未发现与药物相关的不良反应发生。结论阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎患者疗效优于单用阿德福韦酯治疗。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中HBV YMDD变异与临床

目的:探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中HBV YMDD变异与临床的关系。方法:对应用拉米夫定治疗的19例慢性乙型肝炎患者进行肝功能、乙肝病毒血清学标志物、HBV YMDD变异检测,个别病例进行肝组织病理学检查。结果:ALT异常率为47％,HBeAg血清转换率为15.8％,HBV YMDD变异发生率为25％,肝组织中HBsAg和HBcAg依然阳性。结论:运用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后可出现HBV YMDD变异,随着治疗时间延长,其变异发生率越高;该药远期降酶作用不够理想;HBeAg血清转换率不高;肝组织内仍处于炎症状态。     

拉米夫定和阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒耐药位点检测及临床意义

目的对应用拉米夫定或阿德福韦酯治疗后耐药的慢性乙型肝炎患者给予联合治疗,观察治疗前后乙型肝炎病毒（HBV）变异模式的变化及对疗效的影响。方法在142例对拉米夫定耐药患者中,给予72例拉米夫定联合阿德福韦酯、70例给予恩替卡韦联合阿德福韦酯冶疗,在72例对阿德福韦酯耐药患者中,给予36例联合拉米夫定、另36例联合恩替卡韦治疗,各组均治疗48 w,测定和比较治疗前后所有患者HBV DNA聚合酶逆转录区相关变异位点变化。结果在拉米夫定初治发生耐药的患者中,发生M204V和IL180M变异率分别为98.6%（140/142）和56.3%（80/142）,接受拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者HBV DNA阴转率为86.1%,与恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗患者（97.1%）比,无显著性差异;在阿德福韦酯初治发生耐药的患者中,A181V和N236T变异频率分别为63.9%（46/72）和52.8%（38/72）,接受阿德福韦酯联合拉米夫定治疗患者HBV DNA阴转率为52.8%,显著低于阿德福韦酯联合恩替卡韦组（77.8%,P〈0.05）;在阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的36例患者中,19例（52.8%）HBV DNA阴转,在阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗的36例患者中,28例（77.8%）患者HBV DNA阴转,差异具有显著性（x2=4.963,P〈0.05）。结论以rtM204变异为主的拉米夫定耐药在联合阿德福韦酯进行挽救治疗后疗效确定;以rtA181变异为主的阿德福韦酯耐药患者在接受阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗后的疗效优于联合拉米夫定。     

拉米夫定联合α-干扰素治疗慢性乙型肝炎对HBV YMDD变异的影响

目的探讨α-干扰素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对HBV YMDD变异的影响。方法40例患者被随机分为治疗组20例，给予口服拉米夫定100mg／d，同时予以αlb-干扰素5MU／d，肌肉注射，两周后改为隔日一次，疗程1年；对照组20例，单用拉米夫定100mg／d，疗程1年。结果疗程结束时，两组患者HBV YMDD变异率分别为15．0％和30．0％（P〈0．05），HBeAg血清转换率分别为40．0％和35．0%（P〉0．05）。治疗组发生YMDD变异率明显低于对照组。结论拉米夫定联合干扰素治疗慢性乙型肝炎，不能提高HBeAg血清转换率，但可降低YMDD变异率。     

中西医结合治疗对慢性乙型肝炎YMDD变异影响的临床观察

目的 观察增补小柴胡汤联合拉米夫定治疗慢性乙肝对YMDD变异的影响。方法 选择72例慢性乙型肝炎并均服用拉米夫定，其中治疗组36例患者服用拉米夫定的同时服用增补小柴胡汤，两组在治疗3、6、9、12个月时复查HBV DNA定量和YMDD变异。结果 治疗组与对照组的HBV DNA阴转率比较无显著性差异（P=0．101〉0．05）；治疗组较对照组的YMDD变异阳性率显著下降P=0．036〈0．05。结论 增补小柴胡汤有明显抑制HBV DNA的YMDD变异作用。     

拉米夫定重治疗既往YMDD变异慢性乙型肝炎疗效观察

目的观察拉米夫定重治疗既往YMDD变异的慢性乙型肝炎患者的疗效。方法既往出现YMDD变异,改用阿德福韦酯治疗HBVDNA转阴后再次复阳或直接停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者27例和首次接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者29例,均给予拉米夫定100mg口服,每日1次,观察96周。结果在48周时,两组ALT复常率(81.5%、86.2%)、HBeAg转阴率(18.5%、27.6%)、HBeAb转阳率(7.4%、17.2%)和HBVDNA转阴率(66.7%、72.4%)差异不显著(P0.05);在96周时,复治组和初治组HBVDNA复阳率分别为70.4%和31.0%,有非常显著性差异(P0.01),但复治组患者HBVDNA复阳后仍有36.8%(7/19)血清HBVDNA保持在低水平,两组ALT复常率(51.9%、72.4%)无统计学差异(P0.05)。结论拉米夫定重治疗既往YMDD变异的慢性乙型肝炎患者可取得与首次应用拉米夫定治疗相近的近期疗效。