基于NONMEN法建立万古霉素新生儿群体药动学模型

目的:建立新生儿万古霉素群体药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法:回顾性收集80例静脉使用万古霉素新生儿的170个稳态血药浓度数据及临床资料,运用非线性混合效应模型(NONMEM),建立新生儿万古霉素群体药动学(PPK)模型;考察各项协变量对药动学参数的影响,对最终模型进行拟合优度、自举法(Bootstrap)及正态预测分布误差法(NPDE)验证。利用蒙特卡洛法评估患儿在不同给药方案下的血药浓度范围。结果:一室模型能较好地拟合万古霉素体内过程,清除率(CL)和表观分布容积(V)的群体典型值分别为0.297L·h-1和2.230L,表观分布容积对CL有显著影响。拟合优度、Bootstrap和NPDE表明最终模型稳定、预测结果可靠。建立不同体质量范围新生儿万古霉素初始剂量推荐表。结论:本研究建立的新生儿万古霉素PPK模型稳定可靠,可为优化新生儿给药方案提供依据。     

成年患者替考拉宁群体药动学研究

目的：构建中国成年患者替考拉宁（teicoplanin,TEC）群体药动学（population pharmacokinetics,PPK）模型,探讨TEC药动学参数的影响因素。方法：收集患者的用药信息、血药总浓度、性别、年龄、血清肌酐水平等信息,采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model,NONMEM）建立替考拉宁PPK模型。用图形法、非参数自举法（bootstrap）、正态化预测分布误差法（normalized predictive distribution error,NPDE）进行模型评价。结果：共收集111例成年患者的149个替考拉宁血浆总浓度数据,建立了替考拉宁的一房室PPK模型：CL （L·h^-1）=1.26×（eGFR/82）^0.431,V（L）=83.1,协变量分析显示肌酐清除率（CKD-EPI公式）是影响替考拉宁清除率的重要因素,未发现影响替考拉宁表观分布容积的因素。经验证,最终模型具有良好的拟合优度、稳健率及预测性能。结论：临床可根据患者肌酐清除率（CKD-EPI公式）制定个体化给药方案。     

万古霉素的群体药动学研究

目的研究万古霉素在革兰氏阳性菌感染患者中的群体药动学(PPK),指导临床合理用药。方法通过监测103个被诊断为革兰氏阳性菌感染患者的血清浓度,同时考虑患者的年龄、性别、身高及合并用药,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序,按照线性二房室模型,建立并验证万古霉素PPK模型,根据患者的PPK模型参数制定个体化给药方案。结果最终模型中,万古霉素的清除率CL(L/h)与肌酐清除率CLCr(mL.min-1)呈线性关系:CL=0.044×CLCr;同时中央室的表观分布容积V1(L)与年龄呈线性相关:V1=0.542×Age;在验证组中,最终模型用于预测万古霉素的血药浓度,所建立的最终模型经验证具有良好稳定性和预测效能。结论肾功能和年龄对去甲万古霉索药动学参数有显著影响;根据上述研究结果可以给相似身体状况的患者制定万古霉素的个体化给药方案。     

应用群体药动学模型考察联合用药对甲氨蝶呤药动学的影响

目的建立儿童甲氨蝶呤(MTX)群体药动学(PPK)模型,考察联合用药对其药动学的影响。方法收集294例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行大剂量MTX化疗后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分为两组,模型组(n=245)采用NLME程序进行PPK分析,建立二房室药动学模型,考察各协变量对参数CL_1、CL_2、V_1和V_2的影响。用拟合优度、自举法和正态化预测分布误差对最终模型的性能进行内部验证。采用验证组患儿(n=49)的数据计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)、平方预测误差(SPE)和均方根预测误差(RMSE)对模型进行外部验证。结果最终模型药动学参数的群体典型值为:V_1=20.51 L·m~(-2),V_2=2.95 L·m~(-2),CL_1=6.81 L·m~(-2)·h~(-1),CL_2=0.17 L·m~(-2)·h~(-1)。质子泵抑制剂(PPIs)、青霉素类药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)分别使MTX清除率下降20.5%、19.7%、13.1%。其他协变量与MTX清除率无显著相关性。最终模型的预测性能较好且优于基本模型。单用MTX患儿体内MTX清除率高于合用PPIs、青霉素类药物、NSAIDs患儿体内MTX清除率(P<0.05)。结论本研究成功建立了ALL患儿MTX化疗后的PPK模型,模型结构表明合用PPIs、青霉素类药物、NSAIDs可使MTX的清除率降低。     

肾移植受者霉酚酸临床药代动力学研究

目的研究肾移植受者的霉酚酸(MPA)药代动力学。方法 采用高效液相色谱法监测19名肾移植受者术后多剂量口服霉酚酸酯(MMF)后的MPA血药浓度,采用非线性混合效应模型法计算多剂量口服达稳态的MPA药代动力学参数。结果 MPA达峰时间Tmax为1.0 h,峰浓度Cmax为8.3μg/ml,谷浓度Cmin为2.6μg/ml,药时曲线下面积AUC0～12 h为44.9μg.h/ml。MPA药动学参数群体值CL=27.7 L/h,Vd=85.3 L,个体间变异分别为22.0%2、5.7%。结论本研究建立的群体药动学模型可较准确地描述MPA在肾移植受者的药动学特征,其预测能力尚需进一步评估。     

成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学研究

目的:建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学(population pharmaco-kinetics,PPK)模型。方法:收集55例慢性肾小球肾炎患者的268个他克莫司血药浓度数据。采用非线性混合效应模型考察CYP3A5基因型、体质量、年龄、实验室指标、合并用药等对他克莫司药动学参数的影响,建立他克莫司PPK模型,并通过拟合优度诊断、Bootstrap自举法及正态预测分布误差法对模型进行验证。结果:他克莫司表观清除率及表观分布容积的群体典型值分别为13.8L·h-1和733L,CYP3A5基因型和合并用药五酯胶囊对他克莫司清除率具有显著影响。经验证他克莫司PPK模型稳定有效。结论:首次建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司PPK模型,可为慢性肾小球肾炎患者的他克莫司个体化给药提供参考。     

基于NONMEM法建立紫杉醇群体药动学模型

目的：建立国人紫杉醇（paclitaxel,PTX）群体药动学（population pharmacokinetic,PPK）模型,为制定个体化给药方案提供理论支持。方法：收集138例接受紫杉醇治疗的肿瘤患者（建模组105例,验证组33例）210个血样,HPLC法测定紫杉醇血药浓度,PCR-RFLP法检测MDR1 C3435T。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法,考察MDR1 C3435T基因多态性、合并用药及病理生理因素对紫杉醇药动学参数的影响,建立紫杉醇PPK模型。对模型进行拟合优度诊断、自举法（Bootstrap）内部验证,正态预测分布误差法（NPDE）及外部验证考察模型预测能力。结果：紫杉醇清除率（CL）和表观分布容积（V_d）的群体典型值分别为64.7 L·h^-1和1 240 L,患者内生肌酐清除率（CLcr）和给药速率（RATE）显著影响紫杉醇清除率。最终模型Bootstrap法验证结果与模型计算值相符,拟合优度、准确度及精密度均优于最简模型。结论：紫杉醇PPK最终模型稳定、有效,可结合Bayesian反馈法为临床优化给药方案提供科学依据。     

中国成年患者万古霉素群体药动学研究

目的:利用万古霉素治疗药物监测(TDM)数据建立群体药动学(PPK)模型,用于估算个体化药动学参数。方法:选择使用万古霉素成年患者,详细记录用药、TDM数据以及病理生理资料。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立万古霉素群体药动学模型。结果:169例患者数据来源于血液科及重症监护(ICU)病房等9个科室,共获得385个血药浓度数据,其中峰浓度39个,谷浓度346个。根据文献资料及TDM数据建立二室PPK模型,万古霉素清除率(CL)、中央室(V1)及外周室(V2)分布容积、室间清除率分别为4.08 L·h-1、21.7 L、65.3 L、5.95 L·h-1,患者肌酐清除率及体重分别对CL及V2具有显著影响。根据模型预测169位患者AUC0-24h为(450.1±231.8)mg·L-1·h。结论:本研究建立的万古霉素PPK模型可以用于中国成年患者个体化药动学参数估算。     

左乙拉西坦在癫痫患儿中的群体药动学研究

目的建立癫痫患儿口服左乙拉西坦的群体药动学(PPK)模型,并用此模型探讨左乙拉西坦在儿童患者群体内的药动学特征。方法收集344例癫痫患儿口服左乙拉西坦后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分为两组,模型组(n=259)采用NLME程序进行PPK分析,建立一房室药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数Ka、Vd和CL的影响。用拟合优度、自举法对最终模型的性能进行内部验证。采用最终模型预测验证组(n=85)患儿的血药浓度,计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果 PPK最终模型为:Ka(h-1)=1.01×eηKa,Vd(L·kg-1)=[0.42+0.000 35×(AGE-56)]×eηVd,CL(L·kg-1·h-1)=[0.05-0.009 5×(ln WT-2.83)]×eηCl;年龄(AGE)正相关影响Vd,体重的自然对数值(ln WT)负相关影响CL。拟合优度、自举验证的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=0.01 mg·L-1,MAE=0.91 mg·L-1,MSE=1.16(mg·L-1)2,RMSE=1.08 mg·L-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值的决定系数R2=0.990 6。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论本研究成功建立了癫痫患儿口服左乙拉西坦后的PPK模型,模型结构表明左乙拉西坦体重校正的清除率随患儿年龄和体重的增加有下降趋势。     

再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学研究

目的：建立环孢素在再生障碍性贫血患儿中的群体药动学模型,为其临床个体化用药提供依据。方法：回顾性收集94例再生障碍性贫血患儿的194份血药浓度常规监测数据,应用NONMEM（7.2.0）软件建立药动学模型,用一级条件估计及交互作用（FOCE-Ⅰ）估算药动学参数和个体间、个体内变异。定量考察人口学特征、生化指标、血常规指标、合并用药及CYP3A4＊18B、CYP3A5＊3基因多态性等协变量对药动学参数的影响,采用自举法对最终模型的稳定性进行评价。结果：基础模型选用一房室、一级吸收和一级消除模型。环孢素的群体药动学参数：表观清除率（CL/F）为（29.5±1.3）L/h,表观分布容积（V/F）为（419.4±52.2）L。CL/F和V/F的个体间变异分别为27.8%和0.14%,个体内变异为36.4%和70ng/ml。按照最终模型,仅有年龄对CL/F有显著影响。自举法验证结果表明模型较稳定。结论：本研究建立的再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学模型可为该群体的临床个体化用药提供依据。     

吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的群体药动学研究

目的：研究吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考。方法选取2011年1月~2014年2月期间我院收治的56例原发性肾病综合征患者作为本组研究的观察对象,所有患者在给予吗替麦考酚酯对症治疗后,采集其血液样本,通过非线性混合效应模型构建出麦考酚酯的群体药动学模型,从而探讨患者的年龄、性别、身高、体重、剂量、血清肌酐、治疗时间等对药动学参数的影响。结果药动学基本模型采用一级吸收和消除的二房室模型最为有效;患者体重与治疗时间是吗替麦考酚酯清除率的主要因素;最终群体药动学模型为：清除率=0.476×体重×(1-e-1.17POD)。结论吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的药动学模型具有明显的代表性,为个体化给药方案的确定提供依据。     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库,估算群体药动学参数,结合Bayesian反馈法,估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后,不同时间点采血样,用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度,收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli,周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli,中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi,外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i;其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％）,1．136L／kg（7．39％）,0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％）,3．453L／kg（25．98％）;年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）;预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h,个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好,该模型可用于临床制定个体化给药方案。     

基于群体药动学的儿童奥卡西平给药方案优化和漏服药物补救方案研究

目的:建立奥卡西平在儿童群体中的药动学模型,辅助制定个体化给药方案和漏服药物后的补救方案。方法:收集124例4个月~18岁儿童癫痫患者口服奥卡西平后体内主要活性代谢产物羟基卡马西平(MHD)的药物浓度数据和临床资料,采用非线性混合效应建模法建立群体药动学(PPK)模型。应用自举法、预测值校准的直观预测检验(pc-VPC)、正态化预测分布误差检验(NPDE)评价PPK模型的预测性能。基于最终模型参数,模拟不同特征儿童患者的最佳给药方案和不同漏服场景下的补救给药方案。结果:本研究发现奥卡西平在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一房室模型,按标准体质量70 kg成人校正的群体典型值为:吸收速率常数(K_a)=0.83 h^-1,表观分布容积(V_d/F)=16.70 L,清除率(CL/F)=1.92 L·h^-1。体质量是影响V_d/F和CL/F的显著性协变量。自举法、pc-VPC和NPDE检验显示模型预测准度高,稳定性好。模拟结果显示,按本研究推荐的维持方案和漏服后补救方案给药可提高药物浓度的达标概率,保证治疗的安全性和有效性。结论:本研究通过群体药动学研究,制定了不同体质量分层儿童患者的奥卡西平优化给药方案以及漏服药物后的补救方案,可为临床药物治疗决策提供参考。     

应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^-1,吸收时滞时间(T_lag)0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^-1。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。     

文拉法辛在闽南抑郁症患者中的群体药动学

目的建立闽南人群抑郁症患者口服文拉法辛的药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法以69例服用文拉法辛的闽南抑郁症患者为研究对象,采集了152个稳态血样资料,以高效液相色谱法测定血药浓度,同时收集患者的临床和实验室检查等资料,运用非线性混合效应模型,建立文拉法辛的群体药动学模型;考察各项因素对药动学参数的影响,并以Bootstrap法进行模型验证。结果一级吸收和消除模型能够较好地模拟文拉法辛的体内过程,在所有因素中,体重对表观分布容积有影响,肌酐清除率对表观清除率有影响,文拉法辛表观清除率和表观分布容积的群体典型值分别为83.7 L·h-1和343 L。结论建立了闽南抑郁症患者口服文拉法辛的群体药动学模型,模型经验证稳定可靠。     

替考拉宁国外儿童药动学数据在国内儿童中的外推适用性考察和剂量优化

目的：考察替考拉宁国外儿童药动学数据在国内汉族儿童中的跨种族外推适用性,为临床个体化给药提供参考依据。方法：收集85例国内汉族儿童的监测数据和临床资料,参考已发表的国外儿童替考拉宁药动学模型,采用外推方法获取我国汉族儿童群体的药动学模型,用拟合优度（Goodness-of-fit）、直观预测检验法（VPC）、正态化预测分布误差（NPDE）对最终模型的预测性能进行验证。结果：本研究获取的我国汉族儿童替考拉宁药动学参数为：V₁（中央室分布容积）=（7.83±5.14）L,V₂（周边室分布容积）=（15.13±9.75）L,CL（表观清除率）=（0.32±0.21）L·h^-1,CL₂（周边室清除率）=（0.23±0.11）L·h^-1。拟合优度、直观预测检验和NPDE结果表明,外推模型稳定,预测结果可靠。模拟结果显示,按说明书6 mg·kg^-1,或10 mg·kg^-1,每日一次维持剂量给药,稳态谷浓度很难达到15~30 mg·L^-1的目标浓度范围,维持剂量应提高为15 mg·kg^-1,每日一次。结论：该研究通过模型外推成功获取了替考拉宁在我国汉族儿童群体的药动学参数,模拟结果提示说明书儿童维持剂量偏低。     

成人肝移植术后他克莫司群体药动学研究

目的：应用非线性混和效应模型考察中国肝移植患者他克莫司群体药动学特征。方法：回顾收集天津市第一中心医院成人肝移患者57例,1 094个他克莫司谷浓度点,验证组患者10例,183个谷浓度点。采用一房室模型,分析处理数据,采用NPDE、Bootstrap和外部验证的方法对模型进行评估。结果：最终模型显示血红蛋白（HGB）和术后时间（POD）为影响清除率的主要因素。药动学参数的群体典型值：清除率（CL/F）估算值为19.8 L·h^-1,表观分布容积估算值为597 L。模型评价显示该模型及所估算参数稳定。结论：本研究所建立的成人肝移植受者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的个体及群体药动学参数,为今后肝移植患者个体化给药方案的制订提供相关参考。     

群体药动学及其在个体化给药中的应用

群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)即药动学的群体分析法．它研究给予标准剂量药物时个体之间血药浓度的变异性。个体之间由于生理、病理及其他一些因素的不同，导致药物在体内处置方式存在差异，PPK正是要定量描述这些因素对药物处置的影响，即对药动学参数，如吸收速率常数(Ka)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)的影响。     

大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿中的群体药动学

目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的群体药动学(PPK)特征。方法:96例患儿接受HDMTX(3g·m-2)静脉滴注24h,收集24~68h左右稀疏血药浓度数据376个,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血药浓度。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体质量、体表面积、种族、水化量、碱化量等固定效应对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终回归模型。结果:PPK模型为:中央室清除率(CL1)=5.04×(1-0.356×GEND)×BSA0.777 (OH1/100)0.514(L·h-1),中央室表观分布容积(V1)=16.1(L),外周室清除率(CL2)=0.203×(AGE/10)1.56(L·h-1),外周室表观分布容积(V2)=7.05×(AGE/10)1.76(L),CL1、V1、CL2、V2的群体标准值(个体间RSD%)分别为5.04L·h-1(49.6%),16.1L(29.3%),0.203L·h-1(337.6%),7.05L(107.7%),其中性别、体表面积及给药前碱化量对CL1的影响具有统计学意义,年龄对CL2及V2的影响具有统计学意义(P<0.01)。结论:本实验模型拟合情况较好,可为临床制定个体化给药方案、减少药物不良反应提供重要依据。     

应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型

目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药。方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数K_a、V_d和Cl的影响。用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对最终模型的性能进行内部验证。PPK验证组(n=118):用最终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果:PPK最终模型为:K_a=1.18×e^ηKa h^-1; V_d=0.30×e^ηVd L·kg^-1; Cl=0.008×(WT/18)^-0.92×e^ηCl L·kg^-1·h^-1。体质量负相关影响Cl。拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L^-1,MAE=0.72 mg·L^-1,MSE=0.76(mg·L^-1)²,RMSE=0.87 mg·L^-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R²=0.998 1。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型。模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势。