食管癌免疫治疗疗效及预后相关生物标志物的研究进展

目的 探讨目前临床上常用于预测食管癌免疫治疗疗效及预后的生物标志物,发掘新的、潜在的生物标志物,以筛选优势治疗人群,精准化食管癌的治疗模式。方法 以“esophageal cancer, biomarkers, immunotherapy, immune checkpoint inhibitors”为关键词,检索2009-2022年PubMed收录的相关文献。纳入标准：对接受免疫治疗的食管癌患者疗效及预后进行预测的生物标志物相关文献。排除标准：综述文献、Meta分析和病例报告。最终纳入41篇文献。结果 程序性死亡配体1表达、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷等生物标志物已进入临床应用,但仍存在一定缺陷,不能完全筛选出食管癌免疫治疗的优势人群或精准评估疗效及预后。肿瘤微环境、基因表达、液体活检和影像学相关生物标志物有望成为潜在的预测指标。结论 现有的食管癌免疫治疗相关生物标志物的预测效能似乎并不理想,将来可能会开发出更具价值与优势的预测性生物标志物,以期为食管肿瘤免疫治疗疗效及预后的预测和优势人群的筛选带来新的突破和进展。     

肿瘤免疫治疗疗效和预后相关生物标志物的研究进展

[摘要] 免疫治疗是继传统的手术、化疗、放疗和靶向治疗后的一种新兴的肿瘤治疗手段。以免疫检查点抑制剂（ICP）疗法为代表的免疫治疗在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展。随着ICP 在临床的应用,用于肿瘤诊断、疗效及预后的生物标志物的探索也成为肿瘤免疫治疗研究的热点。在当前精准医疗的背景下,多项临床研究证实程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定以及肿瘤微环境相关的生物标志物与免疫治疗的疗效密切相关。然而,许多患者并不能从这些疗法中受益,缺乏有效的疗效和预后生物标志物在很大程度上限制了其临床应用。本文总结了有关免疫治疗生物标志物的相关研究文献,重点关注免疫治疗疗效和预后生物标志物在临床应用的相关研究进展,阐述可能有助于指导临床决策及治疗方案选择的潜在生物标志物。     

免疫治疗相关生物标志物在消化道肿瘤中的应用

以程序性死亡-1（programmed death-1,PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗,使多种消化道肿瘤如胃癌、直肠癌、肝癌等能够获得持续缓解和生存获益,尤其是对有转移或者复发的患者获益更多。但并非所有胃肠道肿瘤的患者对抗PD-1和抗PD-L1的治疗均有较好的反应。因此亟需其他生物标志物来识别对治疗有效和无效的患者,以更好地预测其临床疗效。PD-L1的表达已逐渐成为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物,但仅依靠PD-L1不足以对患者可能的临床结果进行分类。其他生物分子,如肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）、微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）等也在进一步探索中。但由于这些分子自身的局限性,目前在消化系统肿瘤免疫治疗中尚缺乏较好的生物标志物来实现患者识别和筛选,尤其是肝癌。本文将对已发现的生物标志物进行总结,以期为临床治疗和探索其他新的生物标志物奠定基础。      

免疫检查点抑制剂治疗原发性肝癌生物标志物的研究进展

免疫检查点抑制剂已成为原发性肝癌的一种有前景的治疗策略。但是,持久的反应和良好的长期疗效也仅限于一小部分患者。寻找有效的生物标志物来预测免疫检查点抑制剂治疗原发性肝癌的疗效有重要的指导价值。该文将概述生物标志物在原发性肝癌免疫治疗中的最新研究进展。     

驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌最佳免疫治疗方案研究进展

摘 要：免疫治疗给驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 的治疗带来划时代的变革，尤其是针对程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为一线治疗的基石。目前已被批准的免疫治疗方案包括免疫单药治疗、不同ICIs的联合治疗、免疫治疗联合化疗和免疫治疗联合化疗加抗血管治疗，但由于缺乏头对头的前瞻性比较，相关临床决策标准尚未确定。已有研究证实组织学亚型和肿瘤细胞的PD-L1表达程度对于治疗方案选择至关重要。此外，正在研究的几种新型生物标志物和治疗策略有望完善现有的治疗模式。全文针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者一线免疫治疗的研究进展作一综述。     

免疫检查点抑制剂疗效相关预测模型的研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）的应用让肿瘤治疗取得了新突破,但不同患者接受免疫治疗后疗效差异较大,仅部分患者能够从中获益。通过检测一些生物标志物可以预测ICI的疗效,如程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)及肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）等。除此之外,目前已有多项研究基于肿瘤患者的基因组学、转录组学或影像组学等数据,筛选多个生物标志物并建立免疫治疗效果相关预测模型。这类模型具备严谨的建立及验证流程,能够纳入更多肿瘤免疫相关变量,有助于提高对ICI疗效的预测能力。本文就肿瘤免疫治疗效果相关预测模型进行综述,以期为免疫治疗获益人群的筛选提供新思路。     

纳武利尤单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌病例的85%以上,尽管化疗及靶向治疗改善了患者临床疗效,但预后仍欠佳。免疫治疗的发展改变了NSCLC患者的治疗策略。纳武利尤单抗是一种针对程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)的完全人源化的IgG4单克隆抗体,是首个被批准用于晚期NSCLC治疗的免疫检查点抑制剂。纳武利尤单抗已经成为晚期NSCLC治疗的主要药物,但临床上尚缺乏预测疗效的生物标志物。本文针对纳武利尤单抗的作用机制、药代动力学、单药治疗、联合治疗、不良反应和潜在生物标志物的最新进展进行综述。     

晚期胃癌一线免疫治疗的现状与进展

晚期胃癌预后较差,传统化疗疗效有限,未能满足患者治疗需求。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已改变晚期胃癌治疗格局,其中程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗及化疗已分别成为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阴性或阳性晚期胃癌一线治疗选择,其他免疫检查点分子抑制剂和癌症疫苗、过继性细胞输注等疗法的研究均在进行中。如何通过生物标志物筛选免疫治疗最佳获益人群,是近期研究热点。除肿瘤突变负荷、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达、微卫星不稳定性等,新兴标志物如循环肿瘤DNA、肠道微生物组学和细胞因子等均值得关注。本文就晚期胃癌一线免疫治疗的临床研究进展及展望进行综述。     

胃癌免疫治疗相关生物标志物的研究进展

胃癌作为一种常见的恶性肿瘤,具有较高的发病率和病死率,找到合适的治疗靶点和提高综合治疗效果迫在眉睫.既往胃癌的标准治疗手段以手术和化疗为主,但随着免疫治疗药物的不断完善以及有关程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体配体1(PD-L1)等免疫检查点的临床试验不断开展,研究者发现免疫治疗能够有效辅助传统治疗,延长胃癌患者的生存期.近年来,随着对胃癌免疫微环境的了解逐渐加深,各种胃癌免疫治疗相关生物标志物也不断发展.本文主要介绍几种常见和新型的免疫治疗生物标志物在胃癌治疗中的研究进展及存在的问题.     

免疫检查点抑制剂疗效相关生物标志物的研究进展

近年来，以免疫检查点为靶点的免疫疗法在多种晚期实体肿瘤中取得了革命性的突破，尽管长期疗效非常显著，但仅限于一小部分肿瘤患者。有些患者会产生耐药及免疫相关不良事件（irAEs）。免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4的抗体以及靶向程序性细胞死亡受体-1及其配体的抗体。因此，筛选可能受益于免疫疗法人群的潜在生物标志物，以最大程度提高治疗效益是重中之重。本文就ICIs作用机制及其相关疗效生物标志物方面进行综述，以更好地指导免疫治疗在临床中的应用。     

晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的临床研究进展

[摘要] 晚期胃癌治疗方法有限,预后较差。2017 年,针对程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）的免疫检查点抑制剂获批用于晚期胃癌治疗,提示胃癌免疫治疗时代已经到来。然而,相对于肺癌,免疫检查点抑制剂尚未获批用于胃癌一、二线治疗。目前,大量胃癌免疫治疗临床试验正在进行中,其模式还在进一步优化,包括免疫联合化疗、免疫检查点抑制剂联合其他免疫治疗及新型免疫检查点抑制剂的应用等,同时寻找合适的肿瘤标志物,筛选优势人群用于胃癌精准免疫治疗。本文着重讨论晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的临床研究最新进展。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期肝细胞癌的机制及研究进展

原发性肝癌起病隐匿,恶性程度高,易发生进展及转移,往往发现疾病时已是肝癌中晚期。较长一段时间内,对于肝癌的主要治疗手段包括手术、放化疗、介入治疗及靶向治疗。但传统治疗方法疗效有限,近年来,随着对原发性肝癌的免疫系统研究逐步深入,免疫治疗已然成为一种新兴的治疗手段,其中以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）为靶点的免疫疗法在非小细胞肺癌及肾细胞癌的临床应用中取得了明显疗效。因此,许多研究者开始进一步探索PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌中的治疗效果。本文将对PD-1/PD-L1抑制剂治疗肝癌的机制及现阶段国内外多项免疫治疗取得的成效作一综述。     

蛋白酶体β亚基8在肿瘤发生发展中的作用及其预测免疫治疗疗效的价值

蛋白酶体β亚基8(proteasome subunit beta 8,PSMB8)是免疫蛋白酶体的组成部分,在细胞内蛋白质降解、细胞内环境稳定维持和内源性抗原提呈方面发挥重要作用。随着分子检测技术的革新和细胞系实验的进行,PSMB8在基因组学、表观组学以及转录组学等水平上与肿瘤发生发展之间的密切关系逐渐被揭示,这使得PSMB8成为肿瘤治疗的靶点并有望成为预测抗肿瘤治疗疗效的生物标志物。随着免疫检查点抑制剂的应用,恶性肿瘤的治疗进入了免疫治疗时代。然而,并非所有接受免疫治疗的患者均能从治疗中获益,因此许多生物标志物被探索并用于适宜治疗人群的筛选。目前,常用的生物标志物有程序性死亡配体1、肿瘤突变负荷等,但这些标志物不能完全解释免疫治疗的临床获益,因此探索更多生物标志物对于精准医疗有着重要的意义。考虑到免疫检查点抑制剂的作用机制在于重新活化免疫细胞,因此需要患者有一定的基础免疫条件,故PSMB8作为抗原提呈的重要参与分子可能具有预测免疫治疗疗效的价值。文章将结合近年来生物信息学分析文献和细胞及动物实验文献,解析PSMB8在肿瘤发生发展中的作用及对免疫治疗疗效的预测价值。     

基于新抗原免疫疗效预测研究进展

近年来,新抗原被认为是人体免疫系统识别和触发有效抗肿瘤免疫应答的关键分子,具有高度的免疫原性。研究显示免疫检查点抑制剂的疗效与新抗原的数量相关。因此,新抗原相关的生物标志物可能预测免疫治疗的疗效。全文主要讨论程序性死亡配体1、肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原负荷、循环肿瘤DNA和微卫星不稳定性等对免疫治疗的预测价值,新抗原的鉴定方法,以及基于新抗原免疫疗法的应用成果。但实施检测和治疗的过程中也会遇到一些阻碍,例如：检测生物标志物过程繁琐,新抗原疫苗的制作费用高昂等。未来研究者们还需不断探索,找到更有效的生物标志物,使更多的患者从中受益,实现个体化的精准治疗。     

免疫检查点抑制剂疗效相关的生物标志物研究进展

肿瘤免疫治疗因其显著的生存获益已成为除手术、化疗、放疗及靶向治疗之外有效的新型肿瘤治疗手段。免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的方法之一,目前已被批准用于多种晚期肿瘤的治疗。尽管部分肿瘤患者能从中获益,但该抑制剂临床使用过程中的免疫相关不良反应、原发性耐药和继发性耐药等问题限制了其在临床上的广泛应用。免疫检查点抑制剂疗效相关的生物标志物研究有助于患者筛查及个体化治疗,对规范免疫抑制剂单药治疗或联合治疗具有重要意义。     

PD-1抑制剂治疗肝细胞癌疗效相关生物标志物的研究现状

近年来免疫治疗在肝细胞癌辅助治疗领域取得了初步成果,而程序性死亡受体1(Programmed cell death-1,PD-1)抑制剂是目前的研究热点,然而其总反应率仍不尽如人意,因此目前急需寻找合适的生物标志物,来预测PD-1抑制剂治疗肝细胞癌患者的疗效,本文就PD-1抑制剂治疗肝细胞癌的相关生物标志物的研究进展进行综述。     

食管鳞癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物的研究进展

食管鳞癌是全球食管癌的主要病理类型,确诊时通常已为晚期,致死率高且预后差。新辅助治疗后手术切除是食管鳞癌的主要治疗方法。随着免疫治疗的兴起,以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫治疗能给食管鳞癌患者带来一定的生存获益。但食管鳞癌免疫治疗的有效率有限,寻找能够预测免疫治疗效果的生物标志物有助于筛选免疫治疗可能受益患者。本文结合当今免疫治疗及相关标志物的研究文献,对食管鳞癌ICIs治疗相关预测标志物的研究进展作一综述,希望能为食管鳞癌的精准治疗和预后判断提供帮助。     

病理学指导下的非小细胞肺癌个体化免疫治疗

在肺癌个体化免疫治疗时代，如何有效地筛选程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫检查点抑制剂潜在获益人群成为免疫治疗时代面临的新挑战。病理科医师通过免疫组织化学检测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）组织中PD-L1的表达水平，可为预测PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效和预后提供准确可靠的依据。此外，病理科医师可通过传统病理学方法观察主要病理学缓解（major pathological response，MPR）程度，进一步评价早中期肺癌免疫新辅助治疗的效果。对目前病理学诊断指导下的NSCLC个体化免疫治疗的进展以及未来的发展方向进行综述。     

评估免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌预后的生物标志物

免疫检查点抑制剂（ICI）是一种备受关注的肿瘤免疫治疗手段，可通过阻断免疫检查点信号转导来恢复甚至增强T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应以达到抗肿瘤的治疗目的。PD-L1表达水平或可作为派姆单抗的一线使用标准；较高的肿瘤突变负荷（TMB）增加癌细胞抗原表达，使后者易被免疫细胞监视定位并清除，被定义为预测ICI疗效的生物标志物；错配修复基因（MMR）与MSI具有高度一致性，在多种实体瘤中具有预后预测作用；肿瘤浸润淋巴细胞联合TNM分期评估非小细胞肺癌患者预后准确性甚至优于病理标准，通过检测炎症因子的基因表达水平评估T细胞炎症基因表达谱可预测ICI的治疗效果；体细胞突变状态与免疫治疗的预后有关；低水平的中性/淋巴细胞比值（NLR）可能是免疫相关不良事件发生的独立预测因素；肠道微生物通过影响TIL水平干预免疫治疗的效果；除此以外还有其他预测因素可供参考。梳理总结预测相关标志物，分析其价值性与局限性，可为临床选择适合患者的治疗方案，也可使患者临床获益达到最大。     

驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌脑转移免疫微环境及免疫治疗的研究进展

远端转移是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者难以避免的并发症,脑转移（brain metastases,BM）是此类患者最常见的转移部位之一。脑转移患者可能出现头痛、视物模糊、偏瘫、肢体麻木等症状,生存质量受到严重影响。脑转移患者通常预后较差,自然中位生存期仅有3个月左右。传统上,针对驱动基因阴性NSCLC脑转移的治疗策略有局部干预的外科手术、放射治疗及系统性干预的化疗等,而有明确基因突变如EGFR、ALK、ROS1等的患者可采用新一代靶向药物治疗,但两类患者颅内治疗疗效均欠佳。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的出现为晚期肺癌的治疗带来新希望,其在黑色素瘤及肺癌脑转移患者中观察到了一定疗效。脑转移瘤的血管与正常脑血管存在显著差异。不同于肺部原发病灶,脑转移瘤具有独特的肿瘤微环境、免疫细胞特征及血管结构,无论是免疫单药治疗还是免疫联合治疗对肺癌脑转移患者均有效。由于难以获得脑组织样本,免疫治疗的生物标志物的研究受到限制。除了肿瘤细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）外,肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）可能是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。本文梳理脑部肿瘤的微环境特征,回顾ICIs治疗相关研究进展,拟为驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的治疗提供参考。