CYP2C19多态性对氯吡格雷及丹参多酚酸盐临床疗效的差异性研究

目的:探讨基因CYP2C19多态性个体化治疗中,氯吡格雷和中药制剂丹参多酚酸盐抑制血小板聚集的初步机制。方法:随机将105例分为四组进行治疗,通过一般资料及测定生化指标和血栓弹力图,检测各组CYP2C19基因型和NIHSS评分等,分析四组患者的血小板抑制情况,比较各组结果。结果:整体水平上,各组经药物治疗后,血小板抑制率显著提高,但是对于突变型CYP2C19*2,CYP2C19*3患者,会产生氯吡格雷抵抗,而丹参多酚酸盐治疗对CYP2C19基因多态性患者没有显著差异。结论:氯吡格雷会对突变型CYP2C19基因产生抵抗,而中药制剂丹参多酚酸盐也可以抑制血小板聚集发挥药效,且对CYP2C19基因多态性不敏感。     

氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性分布的研究

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,在体内需通过CYP450酶的转变而发挥其抑制血小板聚集的作用,能有效降低动脉内及术后支架内血栓形成的风险.由于细胞色素P450酶系中起关键作用的CYP2C19酶存在基因多态性,使部分患者产生氯吡格雷低反应性即氯吡格雷抵抗.血小板聚集率高,抗血小板作用减弱,增加了不良心血管事件发生率.本文通过对氯毗格雷低反应的患者进行基因多态性分析,指导个体化用药.     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系。方法收集2017年12月25日～2018年10月9日我院治疗的250例冠心病患者,通过基因芯片检测试剂盒鉴定CYP2C19基因型,根据CYP2C19基因多态性检测结果将患者分为野生型组和突变型组。通过光比浊法测定两组患者的血小板抑制率,并比较两组患者的氯吡格雷抵抗情况。结果 250例患者中,CYP2C19野生型145例(58.00%),突变型105例(42.00%)。野生型组的血小板抑制率(75.96±11.50)%显著高于突变型组(47.13±7.97)%(P0.05)。250例患者中共有59例(23.6%)发生氯吡格雷抵抗现象,其中野生型组13例(8.97%),突变型组46例(43.81%),差异具有统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C19基因多态性、糖尿病、体质指数是氯吡格雷抵抗的重要影响因素,检测CYP2C19基因多态性、是否患有糖尿病、体质指数有助于指导患者的抗血小板治疗。     

汉族急性缺血性脑卒中患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的多因素分析

目的分析汉族急性缺血性脑卒中患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系。方法 2012年7月—2014年9月连续性纳入住院并服用氯吡格雷抗血小板聚集治疗(75 mg/d,连续>7 d)的急性缺血性脑卒中患者72例。根据对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率将患者分为氯吡格雷抵抗(CR)组(27例)和非抵抗(NCR)组(45例)。基因芯片法检测受试者的CYP2C19基因型,依据突变类型,分为快代谢型(*1/*1)、中间代谢型(*1/*2、*1/*3)和慢代谢型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)。采用多元Logistic回归分析筛选与发生氯吡格雷抵抗相关的危险因素。结果 2组CYP2C19基因型的分布比较差异有统计学意义(x~2=32.302,P<0.05);检出CYP2C19基因型为慢代谢型7例(9.7%),中间代谢基因型39例(54.2%),快代谢型26例(36.1%);3组的血小板聚集抑制率分别为(67.5±21.6)%、(57.6±23.4)%和(31.4±15.1)%,慢代谢型>中间代谢型>快代谢型(P<0.01)。多因素Logistic回归分析结果显示CYP2C19慢代谢型(*2/*2、*2/*3)(OR=7.802,95%CI 1.412~40.304,P=0.018)和低密度脂蛋白水平>2.6 mmol/L(OR=3.923,95%CI 1.314~17.927,P=0.032)是发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。结论汉族急性缺血性脑卒中患者中,CYP2C19慢代谢基因型(*2/*2、*2/*3)和低密度脂蛋白水平升高是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。     

遵义地区人群CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的疗效研究

目的:研究CYP2C19基因多态性与常见心脑血管疾病患者服用氯吡格雷的疗效的关系。方法:选取62例诊断为急性冠脉综合症并接受经皮冠状动脉介入治疗术和79例诊断为缺血性脑梗死的患者,为研究对象服用氯吡格雷前行CYP2C19基因型和ADP诱导的血小板聚集率等指标检测,服药行ADP诱导的血小板聚集率复测,根据不同的代谢类型对患者进行分组,比较各组患者以上指标的差异。结果:各基因型所占比例:CYP2C19*1/*1为41.84%,CYP2C19*1/*2为36.88%,CYP2C19*1/*3为7.09%,CYP2C19*2/*2为10.64%,CYP2C19*2/*3为3.55%,CYP2C19*3/*3为0%;快代谢型、中间代谢型和慢代谢型之间的ADP诱导血小板聚集率等指标差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2C19在中国人群中的突变频率较大,本研究的样本量较少,无法得出氯吡格雷抵抗与基因型之间的具体关系,还需要增加样本量并综合多因素考虑。     

维吾尔族缺血性脑卒中患者CYP2C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗及卒中复发风险的相关性研究

目的 探讨CYP2C19*2基因多态性与维吾尔族缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及卒中复发风险的关系.方法 检测100例维吾尔族缺血性脑卒中患者CYP2C19*2基因型,分为纯合子野生型、杂合子突变型、纯合子突变型;使用血小板聚集功能检测仪测定血小板聚集率;于氯吡格雷治疗6个月时随访所有患者的卒中复发率.结果 根据基因分型,将研究对象分为纯合子野生型组(63例)、杂合子突变型组(32例)和纯合子突变型组(5例).突变型组氯吡格雷抵抗的发生率及卒中复发率高于野生型组(P＜0.05).Logistic回归分析显示:CYP2C19*2等位基因是维吾尔族缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及卒中复发的危险因素(OR=2.541,95％CI:1.052 ～6.137,P=0.038;OR =4.741,95％ CI:1.273 ～7.392,P=0.045).结论 CYP2C19*2基因多态性与维吾尔族缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及卒中复发有相关性,CYP2C19*2等位基因是氯吡格雷抵抗及卒中复发的危险因素.     

血栓弹力图预测CYP2C19基因型对指导经皮冠状动脉介入术后氯吡格雷治疗的价值

目的研究血栓弹力图对细胞色素P450系统药物代谢酶CYP2C19基因型的预测作用及对经皮冠状动脉介入术(PCI)后氯吡格雷治疗的指导价值。方法选择2012年1月至2012年8月于我科行PCI治疗的冠心病患者70例,均给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗。根据对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率的测定结果分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组。检测70例患者CYP2C19的基因型;根据不同等位基因功能缺失,分为快代谢基因型(*1/*1)、中间代谢基因型(*1/*2,*1/*3)和慢代谢基因型(*2/*2,*2/*3,*3/*3)。比较氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组患者的一般临床资料、生化指标和CYP2C19基因型的差异,多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的危险因素。利用受试者工作曲线(ROC)检验血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的效力。结果氯吡格雷抵抗组(31例)和氯吡格雷敏感组(39例)高密度脂蛋白水平、CYP2C19基因型的差异均有统计学意义(P<0.05)。逐步向前logistic回归分析结果显示CYP2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低为氯吡格雷抵抗的独立危险因素(P<0.05)。利用血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的ROC曲线下面积(AUC)为0.847(95%CI:0.729～0.965,P=0.003),提示效力较好;当血小板聚集抑制率取最佳临界值(39.45%)时,诊断CYP2C19基因型为慢代谢型的敏感性为85.7%,特异性为77.8%,阳性预测值为30%,阴性预测值为98%。结论携带CPY2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。当血小板聚集抑制率小于39.45%时,应对患者做CYP2C19基因型的检测,以调整治疗方案。     

氯吡格雷反应性差异的分子机制研究进展

临床观察到有一部分患者不能从氯吡格雷治疗中获益,从而提出氯吡格雷反应性差异的问题。目前研究主要集中在基因多态性和药物的相互作用上,关于氯吡格雷反应差异的基因多态性研究可根据氯吡格雷在人体内代谢、作用过程分为吸收环节(ABCB1)、转化环节(CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5)、作用位点环节(P2Y12)等。现就以上几个环节的最新的研究成果予以综述,力求反映相关研究的趋势与方向。     

汉族脑梗死患者中氯吡格雷抵抗的相关因素研究

目的探讨汉族脑梗死患者中氯吡格雷抵抗的相关因素。方法测定103例汉族脑梗死患者的血小板聚集率,分为氯吡格雷抵抗组和有效组,进行药物剂量、胰岛素抵抗、年龄、吸烟、高血压等因素的资料收集,并测定CYP2C19和P2Y12基因多态性,最后进行统计学分析。结果在氯毗格雷有效组和抵抗组,胰岛素抵抗差异无统计学意义（P〉0．05）,两组间性别、抽烟、高血压、血脂、BMI差异也无显著性（P〉0．05）,而氯吡格雷剂量、两种基因多态性均有统计学差异（P〈0．05）。结论在汉族脑梗死患者中,氯吡格雷剂量、CYP2C19和P2Y12基因多态性是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。而胰岛素抵抗、年龄、性别、抽烟、高血压、血脂、BMI与氯吡格雷抵抗可能无关。     

氯吡格雷抵抗基因多态性的研究进展

氯吡格雷是临床上广泛使用的抗血小板药物,其对血小板的抑制具有个体差异性,部分患者在服用常规剂量氯吡格雷后存在抵抗现象而仍有缺血事件的发生,因此明确抵抗的机制将使患者受益。氯吡格雷抵抗可能受多方面因素的影响,目前认为基因多态性是一个重要原因。该文主要从氯吡格雷的吸收、活化和作用受体三方面的基因多态性进行综述。     

血栓性疾病个体化用药指导基因芯片试剂盒的制备和效果评价

目的：探讨血栓性疾病（TD）个体化用药指导基因芯片的制备过程,阐明一种快速、高通量检测氯吡格雷和华法林药物代谢基因的方法。方法：根据氯吡格雷药物代谢基因位点（CYP3A4、CYP2C19*17、CYP2C19*2和CYP2C19*3）和华法林药物代谢基因位点（CYP4F2*3、GGCX、VKORC1-2、VKORC1-1、CYP2C9*2和CYP2C9*3）设计相应的探针和引物,制备TD个体化用药指导的基因芯片检测试剂盒。经过DNA提取、PCR扩增、杂交、洗脱和扫描等步骤对基因芯片的灵敏性、重复性和稳定性进行评价。收集3个地区的150例TD受试者样本并进行药物代谢基因检测,以受试者在临床中接受的用药指导及6个月后患者的疾病恢复情况为依据,评价基因芯片试剂盒的有效率。结果：基因芯片检测2种药物的代谢基因均出现良好的杂交信号;芯片检测PCR扩增产物的最低检测浓度为10³ copies·mL^-1;对不同批次的3张芯片及同一批次的10张芯片进行平行测定,符合率为100%;芯片具有稳定性,有效期长达6个月;来源于3个地区的150例TD样本验证基因芯片检测试剂盒的有效率在90%以上。结论：成功制备了高通量检测氯吡格雷和华法林药物代谢基因的TD个体化用药指导基因芯片试剂盒,该方法灵敏度高,重复性好,稳定性强,制备效果优良。     

氯吡咯雷抗血小板作用与CYP2C19基因多态性关系的探讨

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡咯雷对血小板抑制率之间的关系。方法选取某院诊断为急性冠脉综合征患者76例,均口服氯吡格雷,利用血栓弹力图方法测定氯吡咯雷对血小板的抑制率,利用基因芯片试剂盒原理测定CYP2C19基因型。本试验共检测六种基因亚型。结果我国人群以CYP2C19＊1＊1,CYP2C19＊1＊2基因亚型为主。比较六种CYP2C19基因亚型患者氯吡咯雷对血小板的抑制率。结果无统计学差异,P〉0.05。结论 CYP2C19基因型与氯吡咯雷对血小板抑制率无明显关系,所以,对于ACS患者无论CYP2C19基因型如何均应按指南推荐剂量使用氯吡咯雷。     

Comparison of loading with maintenance dose of clopidogrel on platelet reactivity in Chinese with different CYP2C19 genotypes prior to percutaneous coronary intervention

Background Whether two clopidogrel pretreatment strategies prior to elective percutaneous coronary intervention （PCI）： a 300 mg loading dose （LD） in clopidogrel naive patients and a 75 mg maintenance dose （MD） once daily in patients on chronic clopidogrel therapy play the same role in the platelet inhibition in Chinese with different CYP2C19 genotypes remains unknown. We aim to evaluate the impact on platelet inhibition by clopidogrel pretreatment strategy and its interaction effect with CYP2C19 genotype. Methods Chinese patients undergoing PCI （n=840） were assigned to 2x2 groups in the trial according to different clopidogrel pretreatment strategies （470 patients in LD, 370 patients in MD） and CYP2C19 genotypes （494 carriers of any CYP2C19 ＊2 or ＊3 loss-of-function allele, 346 non-carriers）. The primary outcome was platelet aggregation （PA） as measured by the 10 umol/L adenosine diphosphate induced light transmission aggregation. Results Compared with MD group, LD strategy showed a significantly higher PA-（（59.22＋11.67）% vs. （52.83±12.17）%, P 〈0.01）, similar PA difference was observed in CYP2C19 loss-of-function carriers compared with non-carriers （（59.41±10.91）% vs. （52.10±12.90）%, P 〈0.01）. LD patients in either the CYP2C19 loss-of-function allele carrier or non- carrier group showed a significantly higher PA compared with MD group （（61.50±10.61）% vs. （56.84±10.74）%, P 〈0.01; （56.06±12.34）% vs. （46.88±11.78）%, P 〈0.01, respectively）. A quantitative interaction effect was observed between clopidogrel pretreatment strategy and CYP2C19 genotype （P=0.001）. Conclusion The 300 mg LD strategy results in a decreased effect on platelet inhibition compared with the 75 mg MD in Chinese patients receiving clopidogrel prior to PCI, especially in the CYP2C19 ＊2 or ＊3 loss-of-function allele non-carriers. （ClinicalTrials.gov number NCT01710436） Chin tided J 2014;127 （14）： 2571-2577     

经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者CYP2C19基因多态性分布及新加丹参饮对CYP2C19基因缺陷患者的干预作用

目的 研究新加丹参饮对气滞血瘀型急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入（acute coronary syndrome with percutaneous coronary intervention,ACS-PCI）患者的干预作用,并对CYP2C19基因缺陷患者进行亚组分析。方法 将92例气滞血瘀型ACS-PCI患者随机分为对照组和治疗组,对照组予常规西医治疗,治疗组在此基础上加用新加丹参饮进行治疗,2周后观察患者的肝肾功能、心肌酶谱、心绞痛疗效、中医临床症状及血小板聚集率等指标,来评价新加丹参饮的疗效。亚组研究：探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）的相关性及新加丹参饮对CR患者的干预疗效。结果 治疗后治疗组心绞痛症状、中医症状改善情况明显优于对照组（P<0.05）;治疗组纤维蛋白原、血小板聚集率改善作用优于对照组（P<0.05）;CYP2C19*2基因型、CYP2C19*3基因型均与CR具有显著相关性（P<0.05）;CYP2C19*2突变纯合子合并CYP2C19*3突变杂合子发生CR概率（4/4）最高,随着突变链增多,CR发生率有一定上升趋势;治疗组在降低CR患者血清纤维蛋白原方面优于对照组（P<0.05）,在降低CR患者血小板聚集率方面与对照组相当（P>0.05）。结论 新加丹参饮干预治疗能有效改善患者心绞痛症状、中医临床症状;CYP2C19基因多态性与CR的发生密切相关;新加丹参饮对CR患者的纤维蛋白原、血小板聚集率具有改善作用。     

替格瑞洛抗血小板治疗致呼吸困难1例报告

1 临床资料 患者,男性,58岁,因“PCI术后3年余,再发胸痛3d”于2013年10月入院.既往曾于2010年4月因劳累后胸骨后疼痛在第二军医大学长海医院行冠脉造影.造影提示前降支中段闭塞,遂对闭塞处行支架植入术.2013年1月30日再次因情绪激动后感持续性心前区疼痛,呈压榨样并向左肩部放射再次入我院行造影提示:前降支近端支架内发出第一对角支处完全闭塞,回旋支中段狭窄75％,右冠近中段局限性狭窄85％.     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化用药的相关性研究

目的:研究CYP2C19基因多态性对氯吡格雷个体化用药的影响,为氯吡格雷个体化用药提供实验室依据。方法:选取本院353例心血管内科住院患者,按CYP2C19基因型将其分为快代谢型(extensive metabolizer,EM)、中间代谢型(intermediate metabolizer,IM)、慢代谢型(poor metabolizer,PM)3组;按临床用药调整方案的不同将这353例患者分为A组(增加氯吡格雷用药的剂量)、B组(氯吡格雷与阿司匹林、西洛他唑等联合用药)、C组(停止使用氯吡格雷,换用替格瑞洛等新药),在3个用药方案不同的分组中对CYP2C19基因型检测结果进行统计分析,然后将理论上基因型结果所对应的用药方案与临床基因检测前后用药方案进行比较,若基因检测后用药方案按照理论上的用药方案进行调整,就认为两者是符合的,再计算两者的符合率,验证CYP2C19基因多态性检测对氯吡格雷个体化用药的临床指导意义。结果:353例患者CYP2C19基因多态性检测结果中EM占43.91%,IM占42.78%,PM占13.31%。IM中改变用药方案的占25.83%,其中A组占41.03%,B组占48.71%,C组占10.26%;PM中改变用药方案的占48.94%,其中A组占26.09%,B组占30.43%,C组占43.48%;IM患者以增加氯吡格雷剂量和氯吡格雷与阿司匹林、西洛他唑等联合用药这两种用药方案为主;PM患者以换用替格瑞洛等新药为主。结论:携带有CYP2C19突变型基因的患者,对氯吡格雷有不同程度的抵抗作用,临床在使用氯吡格雷前应先参考CYP2C19基因型。CYP2C19基因多态性检测对氯吡格雷个体化用药有指导作用。     

CYP2C19基因多态性影响稳定型冠心病患者氯吡格雷治疗后血小板P2Y12受体信号通路的分子机制

 目的  探讨中国冠心病患者CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷疗效的分子机制。方法  入组208例接受冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)的稳定型冠心病(stable coronary artery disease, SCAD)患者,采用PCR产物直接测序的方法对所有纳入对象进行CYP2C19基因多态性分析,血栓弹力图检测300 mg氯吡格雷负荷量24 h后的血小板聚集率,流式细胞仪检测P2Y12受体下游信号分子血管扩张刺激磷蛋白血小板反应性指数(vasodilator-stimulated phosphorylation-platelet reactivity index, VASP-PRI)和Akt磷酸化(P-Akt)水平。结果  208例患者中85例(40.9%)的基因型为CYP2C19*1/*1 (非携带者),无等位基因缺失(loss-of-function, LOF),93例(44.7%)为CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3(1个LOF),30例(14.4%)为CYP2C19*2/*2或CYP2C19*2/*3 (2个LOF)。氯吡格雷治疗后的血小板聚集率及VASP-PRI随着携带LOF数目的增加而增加,而P-Akt只在2个LOF的情况下才会明显增加。VASP-PRI与氯吡格雷治疗后血小板聚集率有相关性(r=0.672,P<0.001),但是与P-Akt不相关。结论  携带2个CYP2C19 LOF的SCAD患者经氯吡格雷治疗后血小板聚集率更高,并与活性更高的G蛋白偶联受体P2Y12信号通路相关。