乏氧耐受与肿瘤形成及治疗

介绍乏氧耐受的概念，机制及目前利用乏氧耐受机制治疗肿瘤的方法。认为靶向乏氧的生物学应答和乏氧耐受通路是很有前景的肿瘤治疗策略。     

乏氧组织显像剂~(99m)Tc-DTPA-甲硝唑的细菌内毒素检查法

动物和人的实体肿瘤普遍存在乏氧细胞，这些乏氧细胞对放疗和化疗都不敏感，常成为肿瘤难以治愈、易复发的重要原因。目前，核素标记化合物体外显像研究探测肿瘤乏氧组织成为研究热点。甲硝唑对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物起杀灭作用。利用甲硝唑在厌氧环境下浓聚的特性，作为放疗增敏剂，我院核医学科研制了能在肿瘤乏氧组织中浓聚的９９ｍＴｃ－ＤＴ－ＰＡ－甲硝唑药盒。因本品要进行人体内显象，必须作细菌内毒素检测。１ 实验材料１．１ 试剂 鲎试剂（灵敏度：０．５ＥＵ／ｍｌ，厦门鲎试剂厂，批号：９９０６１８；湛江海洋生物…     

肿瘤放疗与化疗增敏中草药的国内研究概况

<正>近年来,恶性肿瘤严重威胁着人类的生命和健康,临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主。目前有多种理论如肿瘤干细胞假说可以解释肿瘤细胞对放化疗不敏感或在治疗过程中产生耐药性或抗性造成肿瘤的复发和转移。从氧动力学角度解释,放、化疗不敏感及耐药性是由于在实体瘤中存在着10%～50%的乏氧细胞(一氧化氮,NO),这些乏氧     

肿瘤乏氧放射增敏剂的研究进展

摘 要 改善肿瘤细胞的乏氧,可有效减少其对放疗的抵抗,从而提高治愈率。目前用于改善肿瘤细胞缺氧减少放射抵抗的化合物已经不仅仅局限于原有的亲电性放射增敏剂,许多具有靶向性的乏氧放射增敏剂也成为研究重点。本文在介绍肿瘤乏氧机制的基础上,对新型靶向制剂、亲电性乏氧细胞放射增敏剂、生物还原剂与植物天然提取物这四类乏氧细胞放射增敏剂的研究进展进行了综述。     

小剂量紫杉醇对乏氧Hela细胞放射敏感性影响的研究

目的探讨紫杉醇对正常和乏氧状态下人宫颈癌细胞Hela的放射增敏作用。方法细胞乏氧模型、细胞放疗、采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）快速比色法检测细胞增殖率;结果不同浓度的紫杉醇作用于乏氧和正常状态下的Hela细胞,均表现出增殖抑制作用,且呈浓度依赖性,乏氧状态下的Hela细胞增殖率明显大于正常状态下的细胞,两者相比差异有统计学意义（P〈0.05）,说明乏氧细胞可对对化疗药物表现出一定的抵抗作用。小剂量的紫杉醇（1×10-3mg/L）可增加正常和乏氧状态下的He-la细胞对放射线的敏感性,其增殖率分别为（19.67±5.06）%、（12.38±3.55）%,且两者相比差异无统计学意义（P〉0.05）。结论乏氧细胞对化疗药物有一定的抵抗作用;紫杉醇对乏氧及正常状态下的Hela细胞均有抑制作用,且呈现浓度依赖性;小剂量的紫杉醇对乏氧状态下的Hela细胞具有放射增敏作用。     

放射增敏剂的研究进展

目的:为放射增敏剂的研发提供参考。方法:根据文献,综述了非乏氧细胞选择性增敏剂与乏氧细胞选择性增敏剂的研究现状。结果与结论:非乏氧细胞选择性增敏剂以抗肿瘤药物为主,增敏效果好但毒性较大;乏氧细胞选择性增敏剂以经典增敏剂的衍生物为主,其增敏作用目前没有可靠的临床数据支持,仍需进一步的结构改造。对于已有增敏活性的药物进行结构改造,以及新靶点、新机制的研究将成为未来放射增敏剂的研究热点。     

乏氧对黄酮类化合物放射增敏作用的实验性研究

目的:考察三种黄酮类化合物在乏氧条件下对卵巢癌SKOV3细胞的放射增敏效应。方法:将SKOV3细胞分为常氧组与乏氧组,建立体外SKOV3乏氧细胞模型并检测细胞内HIF-1α蛋白的水平加以验证;克隆形成法检测常氧与乏氧SKOV3细胞的放射敏感性;MTT法检测三种黄酮类化合物对SKOV3细胞增殖抑制的影响,筛选出药物的无毒浓度范围;改良的MTT法检测放射增敏效应,结合多靶单击模型拟合剂量存活曲线,分析放射生物学参数。结果:常氧组和乏氧组HIF-1α与β-Actin的灰度值之比分别为0.117和1.068,乏氧SKOV3细胞的放射敏感性显著低于常氧细胞;黄酮类化合物作用于SKOV3细胞的存活率随药物作用浓度的增大而降低;在常氧与乏氧条件下,随着药物浓度的增大,白杨素与槲皮素组D₀、D_q值显著减小（P<0.01）,SER值显著增大（P<0.05）。灯盏花素各浓度组之间SER值无显著性差异（P>0.05）。乏氧组D₀、D_q、SER值整体高于常氧组。结论:乏氧诱导SKOV3细胞内HIF-1蛋白表达显著升高,导致细胞放射敏感性降低。白杨素与槲皮素可明显改善SKOV3细胞放射敏感性,且在乏氧条件下放射增敏效应更明显,而灯盏花素不具有此功效,其增敏机制可能是通过降低细胞内HIF-1α的水平和延迟细胞修复亚致死性损伤而实现。     

喹喔啉双氮氧化物衍生物的合成及其体外乏氧选择性细胞毒作用

生物还原性药物在肿瘤治疗中的重要意义在于它选择性地杀死肿瘤组织中对射线有对抗性的乏氧细胞，提高放疗治愈率，为此，合成了一些喹喔啉双－氧化物衍生物，测定了极谱半波还原电位和体外乏氧细胞毒比率，结果表明，喹喔啉环上以代基的电性效应是影响乏氧选择性细胞毒作用的重要因素，当喹喔啉环上有吸电子基因取代时，乏氧选择性毒明显增强。     

放射增敏剂的研究进展

过去的20年间,乏氧细胞放射增敏剂的研究一直引起人们相当大的兴趣,它的发展将有助于解决肿瘤乏氧细胞对射线的抗性而致肿瘤放疗治愈率低的难题,也可以用于化疗增敏。已发现一些类型化合物有放射增敏作用,但是研究较多、最有希望发展成为临床使用药物的目前有三类,即硝基杂环类,有机-N-氧化物类和醌类。一、硝基杂环类 20年前发现硝基杂环类具有选择性乏氧细胞增敏作用。最初对对硝基苯乙酮类化合物的研究表明,对乏氧细胞的增敏活性为硝基芳环类化合物所特有。其后,对多种硝     

海洋微生物来源的肿瘤细胞抑制剂rakicidin B在乏氧条件下的作用机制初探

探索海洋微生物来源的rakicidin B在乏氧条件下对人结肠癌细胞系HCT-8细胞的作用机制。本研究采用克隆形成实验、划痕法和Transwell法测定rakicidin B对乏氧条件下HCT-8细胞克隆形成能力、细胞迁移与侵袭的影响；以实时荧光定量RT-PCR和Western blot检测HCT-8细胞株内HIFs关键基因(HIF1α、HIF2α)以及下游调控因子(VEGF、GLUT1、ABCG2、OCT4)转录水平及蛋白表达情况。实验结果表明：在乏氧条件下，rakicidin B可以抑制HCT-8细胞的克隆形成以及迁移与侵袭；同时，rakicidin B可以显著下调缺氧诱导因子以及相关蛋白的转录与表达水平。初步揭示rakicidn B在乏氧条件下抑制肿瘤细胞HCT-8增殖的分子机制是通过HIF1α和HIF2α信号通路调节下游相关基因转录与表达的结果。     

肿瘤放疗增敏剂——甘氨双唑钠

硝基眯唑类化合物是公认的肿瘤放疗增敏剂。甘氨双唑钠(简称CMNa)属于硝基眯唑类化合物，具有亲水性和亲肿瘤细胞的桥式化学结构，可将射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤固定，抑制其DNA损伤的修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性。     

大黄素对乏氧鼻咽癌细胞的放射增敏性与DNA修复基因的关系

目的研究广西何首乌中大黄素(emodin)对乏氧状态鼻咽癌CNE-1细胞KU70/80表达的影响,探讨其放射增敏作用与DNA修复基因的关系。方法通氮乏氧条件下,应用实时荧光定量PCR技术检测放射增敏实验组和对照组鼻咽癌细胞中乏氧诱导因子(HIF-1α)和DNA双链断裂修复基因(KU70/KU80)mRNA的表达水平。结果乏氧作用不同时间后HIF-1αmRNA表达都明显升高,而单独药物组HIF-1α表达无明显变化;单纯放疗组能诱导KU70/KU80 mRNA表达上调,放疗联合乏氧组对KU70/KU80的上调作用比单纯放疗组更明显;而在乏氧情况下进行加药和照射处理后KU70/KU80 mRNA表达明显降低。结论在乏氧环境下,大黄素联合放疗能有效下调HIF-1α和DNA双链断裂修复基因(KU70/KU80)mRNA的表达水平,这可能是其增敏作用的分子机制。     

放疗结合热疗治疗晚期肿瘤的疗效观察

热疗于1985年被美国FDA认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段[1]。晚期肿瘤瘤体增长较快,瘤体体积较大。单纯放疗可使肿瘤四周的富氧部分敏感,而乏氧的瘤体中心抗拒,影响治疗效果,而热疗的治疗特点是,肿瘤四周富氧部分抗拒,乏氧的中心敏感[1]。因此,放疗结合     

硝基咪唑类药物—放射增敏剂

放射线(钴60、直线中子加速器)是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。但由于癌细胞增殖快,约有10%左右的细胞处于缺氧状态,这种细胞称乏氧细胞,对幅射的耐受力是氧合条件下的3倍。在导致氧合细胞完全失活的照射剂量下,乏氧细胞仍然可以存活,如加大照射剂量,对正常组织细胞又会造成严重的杀伤,各国都在关注放射增敏     

脑梗死后乏氧组织长时间存在的意义探讨

目的本研究通过观察脑梗死后长时间存在的乏氧组织与患者病情、预后的关系，探讨其意义。方法46例起病14d内的完全或部分前循环梗死的患者，行99mTc—HL91 SPECT脑乏氧显像及同机cT扫描。在乏氧显像当天和起病21d行美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，在起病30d和90d行修订的Barthel指数（MBI）和修订的Rankin量表（MRS）评分。比较乏氧显像阳性与阴性患者的NIHSS、MBI、MRS评分，分析乏氧组织体积与这些评分的相关性。结果①30例患者乏氧阳性；②乏氧显像时NIHSS评分值及其与起病21d时的NIHSS评分的差值在乏氧阳性与阴性者之间有统计学意义的差异（P=0．04，0．00）。该差值与乏氧组织体积和脑梗死亚型呈线性关系（β=0．02，1．58；P=0．02，0．03）；③乏氧组织体积与起病90dMBI、MRS评分呈等级相关性（r=0．39，P=0．03；r=43．39，P=0．03）。乏氧组织体积与起病90dMRS评分呈线性关系（β=-0．01；P=0．02）。结论脑梗死后存在的乏氧组织可作为估计患者早期病情好转的一个新指标，而且可能有助于预后的改善。     

DL型丁胱亚磺酰亚胺对大鼠C_6神经胶质瘤细胞放射增敏效应研究

目的　研究有氧及乏氧状态下DL型丁胱亚磺酰亚胺(DL BSO)对大鼠C6神经胶质瘤细胞的放射增敏效应。方法　以60 Coγ射线为放射源 ,分有氧和乏氧状态下单纯照射组、加药照射组。采用细胞克隆形成方法观察DL BSO对神经胶质瘤细胞的放射增敏效应。结果　有氧状态下 ,DL BSO的放射增敏作用和药物作用时间有关。 0 1mmol·L-1DL BSO用药 2、6、12h ,未能观察到放射增敏作用 ,放射增敏作用仅在用药后 2 4、4 8h出现。乏氧状态下 ,0 1mmol·L-1DL BSO用药后 ,各时间点 (2～ 4 8h)均可见放射增敏效应。有氧、乏氧状态下不同浓度DL BSO的放射增敏作用和药物浓度有关。结论　DL BSO对有氧及乏氧状态下的大鼠C6神经胶质瘤细胞均有放射增敏作用。离体状态下 ,DL BSO主要表现出乏氧增敏作用 ,并呈现一定的时间、浓度依赖关系。     

一氧化氮合酶对丝裂霉素C衍生物629细胞毒性的影响

目的评价一氧化氮合酶对丝裂霉素C(MMC)衍生物——5-氮丙啶基-3-羟基-1-甲基吲哚-4，7-二酮(629)的细胞毒性和乏氧选择性的影响。方法以人纤维肉瘤细胞株HT1080和其诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因转染的细胞克隆(iNOS9，iNOS12)为实验对象。四噻唑蓝(MTT)法检测MMC与其衍生物629的细胞毒性，比较乏氧和有氧条件下两种化合物半数抑制率(IC₅₀)的差异；琼脂糖凝胶电泳和流式细胞术观察629作用后肿瘤细胞脱氧核糖核酸(DNA)的损伤情况，分析不同iNOS活性的肿瘤细胞对629敏感性的差异及原因。结果629的IC₅₀较MMC低数百倍，是高细胞毒性的化合物；随着细胞中iNOS活性的增加，629对乏氧细胞的选择性损伤作用显著增强，DNA电泳显示629引起细胞坏死，造成细胞周期G₂/M阻滞。结论MMC衍生物629是具有更高乏氧选择性的增敏化合物。     

5-ALA-PDT联合放疗对常氧与乏氧人卵巢癌SKOV3细胞的杀伤作用

目的:探讨5-氨基酮戊酸(5-ALA)介导的LED-光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)联合放疗对人卵巢癌SKOV3细胞的杀伤作用。方法:常氧与乏氧下SKOV3细胞各实验组经不同浓度的5-ALA培养4 h后,由不同功率密度的635 nm红光和6 Gy X线照射,48 h后MTT法检测细胞存活率。结果:常氧与乏氧下0.1~0.7 mmol·L^-1范围内,5-ALA无细胞毒性与放射增敏性(P>0.05);5-ALA>0.1 mmol·L^-1,随着药物浓度与红光功率密度的增加,细胞存活率呈明显的下降趋势;X线与5-ALA-PDT联用,R_a×R_b/R_c比值分别为2.13、1.49,且常氧下联用与顺序无关,乏氧下有关(P<0.01)。结论:常氧与乏氧下X线与PDT联用都是协同作用,但乏氧下联用效果弱于常氧,且先X线照射后PDT可能会是一个更好的联用方式。     

放疗增敏剂:二硝基咪唑类化合物

实体瘤中耐辐射的乏氧细胞的存在,使通常的放射治疗只取得有限的效果,为此采用了新的放射技术,如高压氧,快速中子,π介子束等来提高放疗效果。然而采用药物来增敏乏氧细胞对射线的敏感性也不失为一条合理途径。理想的增敏剂最好是代谢缓慢,并能从毛细血管末端扩散到肿瘤的乏氧细胞中去。已知化合物分子的电子亲合势与放疗增敏能力有关,不少亲电化合物能     

姜黄素调控乳腺癌细胞增殖与转移机制研究

目的研究姜黄素对人乳腺癌细胞MDA MB 453中缺氧诱导因子 1α（HIF 1α）的影响及其对肿瘤细胞增殖和转移的作用。方法采用噻唑蓝（MTT）法和细胞计数观察姜黄素抑制MDA MB 453细胞增生作用；采用transwell侵袭小室测定姜黄素对MDA MB 453转移的影响；采用Real time PCR和Western blot印迹法检测常氧和乏氧状态下姜黄素对MDA MB 453细胞系中HIF 1α的mRNA和蛋白表达水平的影响，同时采用Real time PCR和ELISA法检测姜黄素对HIF 1α下游靶基因血管内皮生长因子（VEGF）mRNA水平和蛋白表达水平的影响。结果姜黄素对MDA MB 453细胞体外生长和转移具有抑制作用；常氧、乏氧状态下加入姜黄素后，MDA MB 453细胞系中HIF 1α的mRNA水平无变化，但蛋白水平明显降低，VEGF mRNA水平和蛋白水平均明显降低。结论姜黄素通过HIF 1α调控MDA MB 453细胞系增殖和转移。