靶向抑制PD-1/PD-L1信号通路在嵌合抗原受体T细胞免疫治疗血液肿瘤中的研究现状

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法已在治疗血液肿瘤方面已取得巨大成功, 然而大部分患者在接受CAR-T免疫治疗后复发, 复发的主要原因之一是CAR-T耗竭。研究发现, CAR-T耗竭和程序性死亡受体(PD)-1的持续表达, 以及与PD配体(PD-L)1的相互作用有关。靶向抑制PD-1/PD-L1信号通路可以部分逆转CAR-T耗竭的状态, 提高CAR-T抗肿瘤活性。笔者拟就PD-1/PD-L1信号通路参与肿瘤免疫逃逸, 抑制CAR-T抗肿瘤活性, 以及靶向抑制PD-1/PD-L1信号通路联合CAR-T免疫疗法治疗血液肿瘤的基础研究和临床试验等方面的研究现状进行总结。     

PD-1/PD-L1信号通路及其在淋巴瘤中的抗肿瘤作用

在肿瘤患者中,程序性细胞死亡受体-1(Programmed cell death-1,PD-1)可通过与其配体(ligand,L)的结合抑制T细胞活化与增殖,从而促进肿瘤免疫逃逸。大量实验显示,PD-L1在淋巴瘤中高表达,而PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞表达上调,提示其在淋巴瘤发生中的作用,可能为淋巴瘤重要治疗靶点。PD-1及PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-1/PD-Ls信号通路,恢复T细胞功能,对肿瘤起抑制作用。目前多项应用PD-1抗体的早期临床试验已经在复发淋巴瘤的各种亚型中显示出显著的疗效及较少毒副作用,为目前有前途的靶向治疗药物。本文就PD-1/PD-L1信号通路作用机制、PD-1/PD-L1在淋巴瘤中的表达以及其抗体在淋巴瘤中的抗肿瘤作用作一综述。     

PD-L1信号在免疫应答中的作用及对T细胞的调控机制

PD-L1是免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,通过与活化T细胞表面表达的抑制性受体PD-1结合负性调节T细胞介导的免疫应答。PD-L1可在多种免疫细胞及多种肿瘤细胞中表达,广泛参与自身免疫性疾病、慢性感染和肿瘤免疫应答的调控。在多种肿瘤组织中PD-L1表达水平与患者预后等临床病理参数密切相关。肿瘤细胞异常表达PD-L1,经PD-L1/PD-1信号通路调节T细胞的功能及应答类型,导致肿瘤免疫逃逸。因此,干预PD-L1信号对多种疾病的诊断和治疗具有重要的价值。     

PD-1抑制剂免疫治疗颅内恶性肿瘤的护理体会

正PD-1抑制剂是程序性细胞死亡蛋白-1 (programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂,是免疫哨点单抗药物。主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路     

PD-1/PD-L1通路中相关调控microRNA分子的研究进展

PD-1/PD-L1是调节T细胞活化增殖分化的重要抑制性信号通路,其激活能够减少免疫效应对周围组织的破坏和损伤,避免免疫性疾病的发生,同时也导致肿瘤逃避机体免疫监视,促进肿瘤细胞增殖。微小RNA (miRNA)作为机体重要的基因转录调控因子,可以通过调控PD-1/PD-L1表达参与机体T细胞的免疫效应,在肿瘤发生、发展过程中发挥重要的作用。该文对近年来报道的涉及PD-1/PD-L1调控的miRNAs作一综述。     

PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌中的研究进展及展望

PD-1(programmed cell death-1,程序性死亡受体1)与其配体PD-L1(programmed cell death-ligand 1,程序性死亡配体1)属于CD28/B7家族,是一对共刺激分子,具有负性调控作用。PD-1通过与其配体PD-L1结合调节肿瘤的微环境,使肿瘤细胞免于机体免疫系统的监视和清除。目前已有较多研究显示PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌组织中的表达水平与患者的临床病理因素及预后存在显著的相关性。在非小细胞肺癌的治疗领域,以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗成为继手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗之后的新焦点。PD-1/PD-L1抑制剂在一系列非小细胞肺癌临床试验中也显示出了巨大的临床潜力。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构及其在非小细胞肺癌中的作用机制、研究进展及展望作一综述。     

PD-1/PD-L1在脓毒症免疫抑制中的潜在作用

脓毒症是宿主对炎症反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1].免疫抑制在脓毒症发展过程中发挥重要作用,它是导致脓毒症患者二次感染及病死率居高不下的重要原因[2],其主要表现为免疫细胞活性降低、数量减少.程序性细胞死亡受体-l(programmed cell deathprotein 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通过负向调节免疫细胞,从而引起免疫抑制,对脓毒症患者免疫功能及预后产生重要影响.本文就脓毒症免疫抑制机制及PD-1/PD-L1在其中的潜在作用做一简要综述.     

程序性细胞死亡受体-1抗体在淋巴瘤治疗中的最新研究进展

肿瘤细胞可以通过过度表达肿瘤细胞或相邻细胞上的检查点受体的配体来逃避免疫监视,导致T细胞无能或疲惫。大量研究表明,淋巴瘤细胞高表达程序性细胞死亡配体-1(PD-L1),且淋巴瘤的浸润淋巴细胞中程序性细胞死亡受体-1(PD-1)高表达,提示PD-1可能成为淋巴瘤治疗的重要靶点。通过靶向抑制PD-1蛋白,T细胞的细胞活性可显着增强,抑制肿瘤生长。目前,针对PD-1的抗体在淋巴瘤的临床研究中显示出较高的有效性和安全性,有望成为淋巴瘤的靶向治疗药物。为深入了解PD-1抗体在淋巴瘤治疗中的应用,本文主要从淋巴瘤研究现状、PD-1抗体作用机制、制备方法及其在淋巴瘤临床治疗中的最新研究进展作一综述。     

Pembrolizumab联合化疗治疗恶性肿瘤的护理

正Pembrolizumab是抗程序性死亡分子1(programmed death-I,PD-1)的单克隆抗体,与PD-1结合可阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的信号通路,恢复肿瘤微环境内T细胞的免疫杀伤作用,从而激发机体抗肿瘤[1]。PD-1抗体是继基因组学和蛋白质组学     

PD-1、PD-L1在喉癌组织中的表达及其临床意义

[目的]探讨程序性死亡蛋白-1(PD-1)和其配体(PD-L1)在喉癌组织中的表达及其临床意义.[方法]采用免疫组化SP法检测60例喉鳞状细胞癌组织和33例癌旁组织标本中PD-1和PD-L1的表达情况,并分析其表达与喉癌患者临床病理特征及预后的关系.[结果]喉癌组织中PD-1、PD-L1的阳性表达率均显著高于癌旁组织(...     

PD-1与其他蛋白质的互作网络分析及验证

目的构建程序性死亡-1(PD-1)及其配体与其他蛋白质的相互作用网络,加深对PD-1信号通路研究的认识,为PD-1及其相关配体的基础及临床应用研究提供理论资料。方法通过PubMed检索PD-1及其配体的研究文献,基于文献挖掘对已报道的与PD-1及其配体存在相互作用的蛋白质进行统计,并以这部分蛋白质进行二次检索及文献挖掘统计,最后用软件Cytoscape构建相互作用网络并进行分析;寻找网络中与细胞迁移有关的分子及其与PD-L1之间的关系,并利用荧光定量PCR及迁移试验进行验证。结果在构建出的PD-1/PD-L1及PD-1/PD-L2分子互作网络中分别共计122个、126个分子,这些分子在T细胞受体信号通路、细胞黏附、JAK-STAT信号通路及细胞因子间相互作用等众多生物过程中起到重要作用;基于互作网络显示,PD-L1会间接影响到CXCR4的表达,这一推测被荧光定量PCR及迁移试验结果所支持。结论通过生物信息学手段对互作网络蕴含的信息进行挖掘发现,PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L2通路的作用机制存在差异。同时,利用基于文献挖掘及生物信息学的方法研究PD-1信号通路是1种可以合理利用生物文献数据,为实际试验提供指导的好方法。     

肝细胞癌肿瘤微环境细胞毒性T细胞PD-1的表达及其临床意义

目的 探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)在肝细胞癌(HCC)肿瘤微环境细胞毒性T细胞中的表达及其临床意义。方法 回顾性选取2012年1月至2020年12月入复旦大学附属中山医院青浦分院接受手术治疗的HCC患者344例为研究对象,手术切除HCC患者的癌组织,免疫组织化学双染色法检测PD-1的表达,依据PD-1的表达中位数水平分为PD-1高表达和PD-1低表达,分析PD-1表达与临床病理参数的相关性,采用Kaplan-Meier方法计算总生存率和无进展生存率并绘制生存曲线,采用多因素Cox回归分析HCC的预后影响因素。结果 PD-1表达于HCC肿瘤浸润淋巴细胞的细胞膜和(或)细胞质上,肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1的高表达率为43.9%(151/344);HCC肿瘤组中PD-L1的阳性表达率为21.8%(75/344);HCC肿瘤浸润免疫细胞中PD-L1的阳性表达率为47.1%(162/344);肿瘤浸润CD8⁺T细胞高密度率为45.3%(156/344)。PD-1高表达与肿瘤组织学分级、肿瘤细胞PD-L1表达、CD8⁺T淋巴细胞PD-L1表达、C...     

卵巢癌患者PD-L1的表达研究

PD-L1、PD—12是新发现的B7家族共刺激分子配体，二者具有共同的受体PD-1，并通过与受体PD-1结合抑制T细胞的增殖和过度活化，在细胞免疫应答过程中起负调控作用，同时通过影响细胞因子的分泌对体液免疫也发挥了调控作用。PD—L1、PD—L2／PD-1路径在机体自身免疫耐受和肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中都发挥着重要作用。     

参与调控细胞程序性死亡蛋白1及其配体1信号通路的研究进展

细胞程序性死亡蛋白1及其配体1(PD-1/PD-L1)通路已经成为研究热点,无论在抗肿瘤还是在抗炎方面均取得了一定的成果,但具体的机制目前尚不完全清楚。本文介绍了PD-1及PD-L1的分子结构、功能以及与其他通路之间的关系。PD-1蛋白是免疫抑制分子,与其配体PD-L1结合起促进细胞凋亡的作用。在肿瘤或炎症中,JAK/STAT、NF-κB、MAPK、PI3K以及TIM-3/Gal-9等其他信号通路被激活,诱导免疫细胞及肿瘤细胞高表达PD-1及PD-L1,使免疫细胞活性降低,消耗增加,募集减少,从而使机体抗肿瘤、抗炎能力下降。PD-1/PD-L1与JAK/STAT、NF-κB、MAPK、PI3K以及TIM-3/Gal-9等其他信号通路也起相互调控作用。PD-1/PD-L1抑制剂与JAK/STAT、NF-κB、MAPK、PI3K以及TIM-3/Gal-9等通路抑制剂联合应用,在抗肿瘤以及肿瘤耐药性方面取得了突破性进展。然而,相对于PD-1/PD-L1对肿瘤作用的研究而言,PD-1/PD-L1在炎症方面的研究相对较少,无相应的药物应用于临床,需要大量的基础研究支持。     

PD-1/PD-L1通路在血液系统疾病中的研究进展

免疫应答的有效激活需要双信号的作用。共刺激信号中B7家族在肿瘤免疫治疗中应用广泛,PD-L1是新发现的B7家族成员,其配体为PD-1。PD-1/PD-L1通路有负调控免疫反应的作用,是近年来研究的热点。本文对PD-1和PD-L1在正常组织及肿瘤组织中的表达情况,及PD-1/PD-L1通路在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血等血液系统疾病中的研究现况作一综述,旨在为血液系统疾病的治疗提供新的思路。     

非小细胞肺癌围手术期患者外周血T细胞PD-L1/PD-1的检测及其意义

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者围手术期外周血T细胞程序性死亡分子1/配体(PD-L1/PD-1)的表达水平及其临床意义。方法收集60例NSCLC患者手术前后及60例健康体检者外周血标本,流式细胞仪检测外周血T细胞CD4+PDL1+、CD8+PD-L1+、CD4+PD-1+、CD8+PD-1+的百分比。结果 NSCLC患者术前与健康对照组CD4+PD-L1+、CD8+PD-L1+、CD4+PD-1+、CD8+PD-1+T细胞的百分比(%)分别为(7.14±1.69 vs 4.99±1.14)、(4.56±0.40 vs 1.48±1.08)、(17.21±2.70 vs 14.30±2.92)、(13.31±3.16 vs 8.38±2.11),差异均有统计学意义(P均0.05)。术后外周血NSCLC患者CD4+PD-L1+、CD8+PD-L1+、CD4+PD-1+、CD8+PD-1+T细胞的百分比(%)依次为(5.86±1.54)、(3.58±0.52)、(13.38±2.17)、(11.48±2.61),与术前比较均降低,差异均有统计学意义(P均0.05);且CD4+PD-L1+、CD8+PD-L1+、CD8+PD-1高于健康对照组(P均0.05)。结论外周血T细胞中PD-L1/PD-1百分比与NSCLC进展有关,检测PD-L1/PD-1对NSCLC的诊疗和预后监测有一定的帮助。     

PD-1、PD-L1表达与食管癌的临床病理特征及预后的关系

正研究发现程序性死亡因子-1(PD-1)、程序性死亡1-配体(PD-L1)在多种肿瘤细胞和肿瘤组织中均有表达,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾母细胞瘤等,肿瘤组织中过度表达的PD-L1通过与PD-1结合下调抗肿瘤免疫反应[1,2]。目前已有多种免疫药物在临床上应用于多种恶性肿瘤,如pembrolizumab是一种高亲和力的结合PD-1的人源化IgG4-kappa抗体用于治疗晚期黑色素瘤,muvolumab用于治疗鳞状细胞肺癌,并取得美国食品药品管理局(FDA)通过及认证[3];食管癌是常见的消化道肿     

胃癌中PD-L1的表达及PD-1/PD-L1抑制剂应用研究进展

以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗的热点。PD-L1在胃癌中的表达相较正常组织明显上调,但其表达水平与胃癌患者临床病理特征之间的相关性尚存在争议。美国食品药品监督管理局(FDA)已先后批准pembrolizumab、nivolumab和atezulizumab 3种PD-1/PD-L1抗体正式进入临床应用,并不断增加新的适应症。PD-1/PD-L1单抗在胃癌中的应用尚停留在临床试验阶段,初步研究表明该疗法在胃癌中的应用前景良好,如何寻找目标人群和提高疗效是目前亟待解决的问题。该文主要论述胃癌中PD-L1的表达及PD-1/PD-L1抑制剂应用进展。     

PD-1/PD-L1信号调节在类风湿性关节炎的研究进展

摘要:类风湿性关节炎( rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病,以滑膜炎导致的软骨、骨、关节的破坏和重塑导致畸形为特征。程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1 ,PD-1)表达于各种活化的免疫细胞表面,参与调控免疫细胞的活化、增殖、存活和免疫应答的转归,介导机体免疫耐受和免疫稳态的维持等生理过程。近年来,研究发现PD-1/PD-L1信号参与了RA的病程进展,因此,深入探讨该信号途径对RA的诊疗具有重要的临床意义。该文从PD-1表达及PD-1/PD-L1对T、B细胞的功能调节角度阐述了PD-1/PD-L1信号在RA发病中的作用机制及其临床检测技术进展。     

可溶性PD-1在肿瘤中的研究进展

<正>程序性死亡蛋白1 (programmed death 1,PD-1)是一种重要的免疫抑制分子,作为膜结合型受体,与配体PD-L1结合可下调T细胞功能而造成免疫抑制,在肿瘤生长过程中发挥重要作用。自PD-1的可溶性形式PD-1 (soluble programmed death-1,sPD-1)在血浆中被检测出后,