随机对照试验不依从数据分析方法的比较研究

目的比较依从者的平均因果效应(CACE)、意向性分析(ITT)、遵循研究方案分析(PP)和接受干预措施分析(AT),在分析随机对照试验不依从数据的效果,探索各种方法的适用条件,为实际数据分析提供科学依据。方法通过SAS软件模拟产生不依从数据,处理措施的因果效应使用CACE、ITT、PP和AT进行估计,以平均偏倚、均方根误差、标准误和检验效能作为评价指标,比较各种方法的估计效果。结果在各种参数组合下,以平均偏倚、均方根误差和检验效能作为评价指标,CACE的估计效果均优于ITT、PP和AT。依从率低于50%时,CACE估计的标准误低于PP,高于ITT和AT;依从率高于50%时,CACE估计的标准误均低于ITT、PP和AT。结论当满足CACE模型假设时,CACE估计随机对照试验不依从数据因果效应的效果优于三种传统分析方法,能够提供更加稳健、无偏的处理效应估计值。     

广义估计方程在临床试验重复测量资料中的应用

目的：探讨广义估计方程在临床试验重复测量资料分析中的应用。方法：利用广义估计方程分析结果指标为分类变量的重复测量资料，通过参数和标准误的估计得出统计学结论。结果：对于临床试验重复测量资料，广义估计方程能有效的考虑组内相关性，处理有缺失值的资料，可以获得中心效应的参数及其标准误的估计值，以及在考虑了中心效应之后，可以有效估计处理因素有无作用及其作用大小。结论：采用广义估计方程对临床试验重复测量资料进行统计分析，可以使药物疗效评价更为客观。     

复发事件资料的生存分析在临床试验中的应用及SAS实现

目的探讨复发事件资料的生存分析在临床试验中的应用。方法为了评价某新药治疗成人慢性乙型肝炎的有效性,采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的Ⅱ期临床试验,对238例受试者的HBVDNA进行重复观测。以HBVDNA阴转作为终点事件,记录各次阴转时间,分别用总时间模型(total time model)和边际模型(marginal model)进行复发事件资料的生存分析,用稳健的夹心方差估计方法对模型的回归系数进行估计,并进行组间比较,用SAS中的PHREG过程实现。结果服用试验药比服用对照药,HBV DNA更容易阴转,且时间更短,尤其是服药后的前期(24周内),随着随访时间的增加,试验药和对照药对于HBV DNA阴转的影响逐渐接近。治疗前的HBVDNA值越大,治疗后越不容易阴转,且时间越长,随着阴转次数的增加,治疗前HBV DNA值的大小对治疗后阴转的影响越来越小。结论对于复发事件资料的生存数据,应根据实际情况采用合适的模型,才能更客观地进行评价。     

线性模型中自变量相对重要性常见估计方法的模拟比较研究

目的比较和评价不同实验条件下常见估计方法在估计自变量相对重要性时的指标差异,探索影响各方法的估计结果差异的因素。方法通过设置不同相关程度、自变量共线性水平及自变量个数等因子,使用改进后的大规模模拟研究观察不同方法间自变量估计值。结果优势分析、相对权重、乘积尺度的重要性估计值之和与模型R2之差,小于标准回归系数平方、简单相关系数平方。在2400个重要性指标值中,乘积尺度法估计的负值达到229个(9.54%)。相关系数平方估计值小于优势分析法。标准回归系数平方出现较多极端值。自变量间共线性水平可解释平均Kendallτ值4%~25%的变异,样本量可解释20%~77%的变异,而自变量个数可解释14%~60%的变异。结论对自变量重要性估计结果的影响最大的两个因子是样本量和自变量个数,其次有共线性水平和自变量与因变量间的相关程度。标准回归系数平方的估计结果变异性最大,相对权重与优势分析的估计结果是相对"有偏"的。     

应用多水平统计模型评价职业性暴露的测量信度

探讨多水平统计模型在测量误差估计中的可应用性。方法:以云南锡业总公司劳动防护研究所提供的矿山井下作业环境中有害物质监测资料为例,分别进行2水平方盖成份模型和年份为固定效应的2水平混合效应模型拟合,根据模型参数和组间均分信度系数估计该资料的测量误差。结果:根据2个水平的随机效应参数,经计算得到氡、氡子体和粉尘的信度系数估计值,由测量信度均大于0.9可知资料的测量质量得到了较好的控制。结论:结果表明多水平统计模型适用于本资料的测量误差估计。当数据存在系统结构特征时,应采用能够正确反映数据结构、提供随机效应估计值的多水平统计模型,以获得较为准确的测量信度系数估计值。     

孟德尔随机化方法在流行病学病因推断中的应用

目的阐述在观察性流行病学研究中如何运用孟德尔随机化方法进行科学合理的病因推断,以控制混杂因素和反向因果关联对结果的影响.方法以孟德尔独立分配定律为基础,已知不同基因型导致不同的中间表型（即待研究的暴露因素）,用基因-疾病的因果链模拟暴露因素对疾病的作用,推导出暴露对疾病的真实效应值.结果基因-疾病的效应估计值能够反映暴露因素和疾病间的真实联系.由于配子形成时等位基因的随机分配,该效应估计值不会受到传统流行病学研究中的混杂因素的影响.结论孟德尔随机化的应用能够增强观察性流行病学中的病因推断,增进对潜在危险因素的认识,同时可能为研究设计和资料分析提供新思路,具有较大的应用前景.     

基于指数分布的生存资料盲态下样本量再估计方法

目的针对生存分析样本量再估计的适应性设计临床试验,本文基于指数分布,提出盲态下生存资料的样本量再估计方法。方法采用蒙特卡洛模拟方法,预设4个期中分析时间点,以参数初始估计值M_(10)为均数暂定搜索范围为M_(10)_±0.5M_(10),在该搜索范围内产生指数分布随机数对期中分析时的截尾生存数据进行填补,对填补后的数据进行极大似然估计,得到试验参数的再估计值M_1,若M_1落在搜索范围外,则需更改搜索范围以包含M_1,并重新进行搜索直至M_1落在搜索范围内,此时的M_1即为试验参数的再估计值,在此参数的基础上重新估计样本量,并比较4个期中分析点的样本量再估计结果,确定1个最合适的期中分析时间点。结果经过期中分析调整后的样本量接近真实值,且期中分析时间点越向后移,样本量估计结果越接近真实值,变异越小。结论建议在入组结束并完成1/4最短随访时间时进行一次期中分析重新估计样本量,根据估计结果考虑是否增加样本量。     

REML法和Bayesian法对小样本不平衡单因素随机效应模型方差成分估计的模拟比较分析

目的 比较限制性极大似然估计(REML)法和贝叶斯法(Bayesian)对小样本不平衡单因素随机效应模型方差成分估计的偏差和精密度,同时考虑在样本量的大小、单位的数量和单位内相关系数(ICC)的大小不同的情况下对方差成分估计的精确程度的影响.方法 通过计算机模拟7组不同设计的数据集,用SAS软件MIXED模块进行方差成分估计.结果 不同的设计中,REML法估计比Bayesian法估计更加接近真值,但Bayesian法对组间方差的区间估计更加精密.对于两种方法 而言,样本和单位数量的增加,估计结果 更加准确.组内方差的估计,比组间方差的估计更准确和精密.结论 对小样本不平衡结构数据,当ICC为小或中等时,REML估计比Bayesian估计的偏差和均方误差要小,推荐使用.但是Bayesian法的区间估计比REML法的区间估计更加精密.     

广义估计方程在交叉设计等级资料分析中的应用

目的：探讨广义估计方程在交叉试验等级资料中的应用，为临床试验交叉设计资料的正确分析提供方法学参考。方法：采用SAS软件包的GENMOD过程拟合模型，并以某治疗精神分裂症药物临床试验资料进行实例分析。结果：获得了各参数及其标准误的估计值，并可以对各因素进行直观的解释。结论：广义估计方程可以根据需要纳入如中心、年龄、性别、基线值等协变量进行分析，同时对缺失数据处理具有较好的稳健性，是处理交叉设计中等级资料的有效分析方法。     

多个连续性共同终点非劣效临床试验的样本量估计

目的针对多个以连续性正态分布变量作为共同终点的非劣效临床试验,探讨保护全局把握度的样本量估计方法。方法在阐明优效性临床试验多个连续性共同终点样本量估计的理论基础上,扩展提出了关于非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计方法。结合临床麻醉学中一个重复测量终点非劣效临床试验的实际案例,基于其预试验的相关结果,在不同的I类错误水平、各重复测量间不同的相关系数、不同的非劣效界值设定下,估计了满足一定的全局把握度(例如80%)的样本量,并借助Monte-Carlo模拟方法对估计结果进行验证。结果本文介绍的非劣效临床试验多个连续性正态分布共同终点的样本量估计方法具有严密的统计理论基础,表明能较好的保护全局把握度,结合实际案例进行的样本量估计结果模拟研究验证了方法的正确性。结论本文为非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计提供了方法学支持,具有较强的实用价值。     

临床试验研究中交互作用的分析

临床试验研究中交互作用的分析武俊青１杨雨田２临床试验研究是在严格控制非实验因素的条件下，对设计的主要临床试验因素的实验效应进行观察。在临床试验中，除了搜集病人的处理因素及实验效应，常需搜集其性别、年龄、种族、社会经济特征、疾病史、治疗史及影响预后因素...     

Newcombe-Wilson得分方法在有效率为100％非劣效临床试验中的应用

目的 探讨试验组和对照组实际有效率为100％的非劣效临床试验的设计和推断方法.方法 分别介绍获得率差的传统正态近似方法和Newcombe-Wilson得分方法的基本理论,再通过实例计算两组率为100％时的率差及合理的试验设计.结果 Newcombe-Wilson得分方法解决了两组有效率都为100％率差置信区间的计算问题;实例采用传统近似正态进行试验设计,保守估计成功率为98％,非劣效界值取10％时,每组样本为33例, 当实际成功率都为100％,两组率差点估计和95％置信区间估计为0.0％(-10.4％,10.4％),试验失败.结论 Newcombe-Wilson得分方法能够计算非劣效临床试验中试验组和对照组有效率都为100％率差的置信区间;在高成功率非劣效试验设计中还应考虑Newcombe-Wilson得分方法进行试验设计.     

含有缺失机制的多元纵向数据分析

目的本文旨在对含有不可忽略缺失机制的多元纵向数据建立一个适当的统计模型。方法对纵向数据建立含有潜在变量的线性混合模型;由于潜在变量在本文中代表治疗效果,而且随着时间变化在不断改进,所以本文用一阶的马氏链来反应潜在变量之间的这种联系;引入logistic回归模型来描述数据的缺失机制。最后利用EM算法对参数进行估计,并且给出了数据的模拟结果。结果从模拟的结果可以看出,参数的96%置信区间包含了待估计参数的真值。结论本文所提出的方法对于估计类似数据的参数具有一定的有效性,相对于传统方法,适用性更广泛,且大大简化了计算的工作量。     

加速瓮模型在选择性交叉设计中的应用

目的探讨瓮模型在选择性交叉设计中的应用,提出一种新的基于加速瓮模型的选择性交叉设计(accelerated urn model-selective crossover design,AUM-SC)方法,并探索调速因子函数中参数k的合理取值范围。方法 AUM-SC设计是将改良后的瓮模型引入选择性交叉设计的一种新的临床试验设计方法,采用Monte Carlo方法模拟对不同疗效假定下AUM-SC设计在抗肿瘤新药临床试验中的随机化转组过程进行探讨。结果 AUM-SC设计中调速因子函数为加速因子函数,且加速因子函数中参数k在(1,3)范围时,安慰剂组病人能够以合理的转组可能性转到试验组继续接受治疗。结论在抗肿瘤新药临床试验中,如果试验药物确实有效,AUM-SC设计方法可以使病情发生进展的安慰剂组受试者以较高的转组可能性转到试验组接受治疗,从而最大程度地保护受试对象的利益。     

多结局Cox模型在医学中的应用和Stata实现

目的探讨生存分析中多结局风险比例模型在实际研究中的应用.方法采用多结局的比例风险模型,采用偏似然估计和校正方差估计值,引入新的协变量,同一因素的不同结局的风险函数比(HR)不同.结果通过对实例的分析显示该方法在实际应用中较好地解决了同一因素对应不同结局风险函数比(HR)不同的问题.结论对于不同结局,定义协变量的相应取值,使多结局比例风险模型可估计和推断同一因素对应不同结局的风险函数比.     

非劣效性临床试验中两组率差值的协变量调整方法

目的 解决新药非劣效性临床试验评价中两组率差值的协变量调整问题.方法 利用ROC曲线与两组率差值的对应关系,通过ROC分析间接得到调整协变量之后两组率之差的估计值及标准误.结果 给出了一种新的非参数分层分析方法,如果协变量对有效率有影响,可以通过调整分析得到更准确的检验结果.结论 本文提供的方法能够更直观、有效地对新药临床试验的数据进行非劣效性评价.     

不同混杂结构条件下各倾向性评分方法的模拟比较研究

目的通过构建不同混杂结构的处理因素模型和结局模型、不同相关性的协变量,比较多种倾向性评分方法在结局模型为线性回归模型的情况下估计处理效应的优劣。方法采用Monte Carlo模拟方法,通过构建四种由简单到复杂的不同结构的混杂模型,生成相应的数据集,再分别应用倾向性评分匹配、回归调整、加权以及分层的方法估计处理效应并进行比较。评价指标包括点估计、标准误、相对偏倚、均方误差。结果在结局模型为线性回归模型情况下,倾向性评分回归调整法估计的相对偏倚最小,稳定性也最好。匹配法卡钳值取0.02较卡钳值取倾向性评分标准差的0.2倍估计的相对偏倚更小。当处理因素模型中含有非线性效应时,用逆概率加权法估计的偏倚较大,并且加权法估计的标准误也最大。倾向性评分分层法在各种情况下估计的相对偏倚都较大。结论倾向性评分回归调整法能够较好地估计处理效应,并且在各种情况下估计都较为稳健。建议当协变量与处理因素和结局变量的关系无法确定时,这四种方法中可以考虑优先使用回归调整法。     

各型肺癌预后因素分析及预后生存函数预测

应用ＣＯＸ比例风险模型，针对各病理类型的不同治疗原则，详细分析了鳞癌、腺癌、小细胞癌的预后因素。并根据ＣＯＸ模型所得的偏回归系数，建立了各型肺癌预后预测的生存概率函数模型。对不同状态下的患者，在不同生存时期，可进行生存函数概率估计     

带时依协变量的重复测量资料的混合线性模型分析及其MIXED过程实现

目的 探讨混合线性模型在带有时依协变量的重复测量资料分析中的应用.方法 以治疗轻、中度原发性高血压病临床试验资料为例,考虑到给药方案在各个时间点随病情而变化,利用SAS中的MIXED过程,选择合适的协方差结构来实现带有时依协变量的重复测量资料的统计分析.结果 时依协变量(给药方案)对治疗轻、中度原发性高血压病有统计学意义(P＜0.05);时间因素有统计学意义(P＜0.05);给药方案与时间因素之间有交互效应(P＜0.05)、给药方案与处理因素之间有交互效应(P＜0.05).结论 采用混合线性模型对带有时依协变量的临床试验重复测量资料进行统计分析,可以更客观地进行药物疗效评价.     

基于潜变量与空间统计理论的耐多药结核病空间流行病学模型研究

目的 探讨耐多药结核病及其影响因素间的关系.方法 利用全球耐多药结核病监测资料,基于潜变量分析理论和空间统计学方法,首先通过证实性因子分析从耐多药结核病影响因素中提取综合潜在影响因子,然后采用Kriging法估计综合潜在影响因子及耐多药率的空间分布,在此基础上分别构建耐多药率与其综合潜在影响因子之间的多元线性回归模型(全局模型)和GWR模型(局部模型),探讨耐多药率与综合潜在影响因子间的关系.结果 经证实性因子分析共提取了6个综合潜在影响因子.全局模型显示,6个潜在影响因子均与耐多药率有关(P值均小于0.01);GWR 局部模型显示,各模型的R2及参数估计值均呈显著的空间变异,其拟合效果优于全局模型.结论 GWR模型揭示综合潜在影响因子对结核病耐多药率的影响存在空间变异性;应根据各综合潜在影响因子的空间特征及其与耐多药率间的局域关系制定区域化的耐多药结核病监测规划和防控策略.