恩诺沙星噁二唑硫乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法噁二唑为恩诺沙星C-3羧基的等排体,硫醚酰腙作为修饰侧链,设计合成了C-3噁二唑硫醚酰腙类目标化合物7a~7l,其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了目标化合物在体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的抗增殖活性。结果 12个新目标物被合成,它们对3种试验癌细胞的生长抑制活性强于母体恩诺沙星。初步的构-效关系表明,苯环带吸电子基化合物的活性强于其他取代基的化合物,对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的药效团,用功能化侧链修饰的唑杂环替代有利于提高抗肿瘤活性。     

恩诺沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法用酰腙作为恩诺沙星1C3羧基的生物电子等排体,合成了12个新的恩诺沙星酰腙(3a-3l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物1,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性。结论氟喹诺酮羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,其被酰腙取代可显著提高其抗肿瘤活性。     

恩诺沙星噁二唑类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的结构修饰策略。方法用噁二唑杂环作为恩诺沙星(化合物1)C-3羧基的等排体,设计合成了12个新的噁二唑类目标化合物(3a-3l),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物(1)的活性。构效关系表明,苯环带羟基或氟原子或磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是喹啉酮羧酸类抗肿瘤活性所必需的药效团,用噁二唑杂环替代可显著提高其抗肿瘤活性。     

恩诺沙星噁二唑硫酮曼尼希衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的为发现氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法用噁二唑硫酮杂环替代恩诺沙星(1)C-3羧基,以曼尼希碱作为修饰侧链,设计合成了10个新的恩诺沙星C-3羧基等排体——噁二唑硫酮曼尼希碱目标化合物(4a-4j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性强于母体化合物1和中间体噁二唑酮3的活性,其中以哌嗪和对氟苯胺为胺供体目标化合物对SMMC-7721细胞的活性高于其他胺供体化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论噁二唑硫酮杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,用曼尼希碱侧链修饰可显著提高其抗肿瘤活性。     

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(Ⅰ):环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物,用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架,然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j).新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征,并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性.结果表明,所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性,其中目标化合物3d和3f的IC50值达到微摩尔浓度数量级.这表明,氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的,而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值.     

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(I)：环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架，然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j)。新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征，并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性。结果表明，所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性，其中目标化合物3d和3f的IC₅₀值达到微摩尔浓度数量级。这表明，氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的，而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值。     

[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸衍生物的设计合成及抗菌和抗细胞增殖活性

为发现新结构氟喹诺酮先导物,基于药效团拼合药物设计原理,用[1,2,4]三嗪核为稠合环,设计合成了新三环氟喹诺酮衍生物[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸目标化合物(5a~5p),结构经光谱数据和元素分析确证,并对其体外抗菌和抗细胞增殖活性进行了评价。结果表明,目标化合物对耐药菌株和SMMC-7721肝癌细胞株有较强的抑制活性。构-效关系显示,供电子基取代的苯基化合物有利于提高抗菌活性,而吸电子基取代的苯基化合物显示出较强的抗肿瘤活性,其中部分化合物的IC50值与对照药阿霉素相当。因此,三嗪稠合的三环氟喹诺酮羧酸作为新的抗菌抗肿瘤新先导物值得关注和进一步的研究。     

三种喹诺酮药物结构修饰后体外抗菌活性的变化

目的寻找发现新结构的喹诺酮类候选抗菌药物。方法以酰腙替代喹诺酮基本结构中的3-位羧基,测试其结构修饰抗菌活性的变化,扩大已有氟喹诺酮药物的结构修饰范围。结果以氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星为起始原料,经肼解、然后分别与不同的芳香醛缩合得到3类共12个新目标化合物,目标化合物的光谱数据与结构相一致。体外抗菌活性测试,氧氟沙星和左氧氟沙星的C-3位羧基被酰腙替代其抗菌活性消失,环丙沙星的C-3位羧基被酰腙替代后,其酰腙衍生物仍具有良好的抗菌活性。结论喹诺酮基本结构中的C-3位羧基并非产生抗菌作用所必须的基团,对喹诺酮基本结构中的C-3位羧基进行合理的修饰,有可能产生新结构有抗菌活性的临床候选化合物。     

5''''-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计并合成具有抗肿瘤活性的5'-脱氧-5-氟胞苷类衍生物.方法 2',3'-O-二乙酰-5'-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2',3'-O-二乙酰-5'-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5'-脱氧-5-氟胞苷类衍生物.结果 合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证.结论 抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性.     

5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。