黑龙江人群CYP2C19 *2基因型泮托拉唑药动学关系研究

目的:研究CYP2C19*2不同基因型对健康志愿者体内药动学的影响。方法:采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2C19*2基因型。24名志愿者分为GG、GA、AA三组;受试者单剂量口服40mg泮托拉唑肠溶片后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:AA基因与GG基因型受试者T1/2,Cmax及AUC0-t分别相差1.77、2.12和4.68倍,AA型基因组高于GG型基因组(P<0.01)。结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2C19*2基因型高度相关。     

复方依那普利非洛地平缓释片在健康中国人体内的药动学特征

目的:研究复方依那普利非洛地平缓释片在健康中国人体内的药动学特征。方法:采用双交叉实验设计,将12名健康受试者随机分为2组,先接受第1周期低剂量给药,即分别单次口服受试制剂(复方依那普利非洛地平缓释片,每片含非洛地平5 mg和马来酸依那普利5 mg)1片和2种单方参比制剂(马来酸依那普利片,含马来酸依那普利5 mg;非洛地平缓释片,含非洛地平5 mg)各1片,然后分别每日口服受试制剂1片和2种单方参比制剂各1片,连续7 d。第1周期结束后,2组再交叉进行第2周期研究,给药方案同第1周期。随后进行高剂量研究,即2组所有受试者均单次口服受试制剂2片。采用液质联用法测定人血浆中非洛地平、依那普利及其活性代谢物依那普利拉的浓度,计算药动学参数并进行统计学分析。结果:单次低剂量给药研究中,受试者分别口服受试制剂与合用2种单方参比制剂所测得的非洛地平、依那普利和依那普利拉的各药动学参数均无显著差异(P>0.05);多次低剂量给药研究中,除口服受试制剂者的依那普利拉Tmax比口服参比制剂的受试者平均提前0.6 h左右(P<0.05)以外,其他药动学参数均无显著差异(P>0.05);单次低、高剂量给药的药动学数据显示:所有受试者血浆中非洛地平、依那普利和依那普利拉的AUC和Cmax均随给药剂量提高而增大,除接受高剂量受试制剂者的依那普利Tmax较接受低剂量的受试者平均延迟0.4 h左右(P<0.05)以外,两者间的其他药动学参数均无显著差异(P>0.05);各药动学参数在男性和女性受试者间无显著差异(P>0.05)。结论:该研究建立的人血浆中非洛地平、依那普利和依那普利拉的LC-MS测定方法的准确度、精密度、稳定性及线性关系等均符合生物样品的分析要求,适用于复方依那普利非洛地平缓释片人体药动学研究;口服受试制剂与同服2种单方参比制剂的体内药动学过程基本一致。     

依那普利叶酸片对H型高血压患者血浆同型半胱氨酸及脉搏波传导速度的影响

目的观察依那普利叶酸片对H型高血压患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）及脉搏波传导速度（baPWV）的影响。方法选择126名原发性高血压患者,随机分为依那普利叶酸片治疗组（62例）和依那普利治疗组（64例）。依那普利叶酸片治疗组患者口服依那普利叶酸片,依那普利治疗组患者口服马来酸依那普利片,1/d,疗程6个月后测量血压。两组均于治疗前后测量血压,检测baPWV,测定血浆Hcy。结果依那普利叶酸片治疗组治疗后Hcy（9.7±2.6）μmol/L、baPWV（1370±241）mm/s,低于马来酸依那普利组治疗后Hcy（18.5±3.8）μmol/L、baPWV（1629±249）mm/s,两组比较差异有统计学意义（（P〈0.05）。结论依那普利叶酸片治疗对H型高血压患者具有降低血浆Hcy,同时降低baPWV作用,可改善H型高血压患者的动脉弹性。     

H型高血压患者口服马来酸依那普利叶酸片预防脑卒中疗效观察

目的考察在当地的150例H型高血压患者中,口服马来酸依普那利叶酸片（简称依叶）能否有效的降低脑卒中的发生率,并对比三组方法的治疗效果。方法 150例H型高血压患者分三组,分别为复方制剂马来酸依那普利叶酸片（10 mg/0.8 mg）组、组合配方马来酸依那普利片（10 mg）及叶酸片（0.8 mg）组、单纯依那普利片（10 mg）组,每组50例患者。均用于治疗H型高血压患者,于入选时测定血压、血浆同型半胱氨酸水平及脑卒中的发生率,治疗后第3、6、9、12个月末分别复测血压、血浆同型半胱氨酸水平及脑卒中的发生率,进行统计学分析,分析三组治疗效果。结果三组方法均能有效地降低血压,但复方制剂马来酸依那普利叶酸片组、组合配方马来酸依那普利片及叶酸片组能更有效地降低血浆同型半胱氨酸水平,下降率分别为41%和39%,优于单纯依那普利片组（2%）,此两组的脑卒中的发生率分别为2%、4%,单纯依那普利片组脑卒中发生率则为10%,三组间降同型半胱氨酸（HCY）水平的疗效及脑卒中发生率的差异有统计学意义（P〈0.05）。结论口服马来酸依那普利叶酸片对预防H型高血压患者脑卒中的效果更好。     

马来酸依那普利叶酸片复合制剂治疗伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压病患者的疗效观察

目的探讨马来酸依那普利叶酸片复合制剂治疗伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压病的疗效观察。方法选择74例血浆伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压病患者,通过随机分组方式,得依那普利组和马来酸依那普利叶酸片(10.0mg/0.8mg)组,每组37例,前组接受依那普利10.0 mg,后一组接受马来酸依那普利叶酸片复合制剂10.0mg/0.8mg,1次/日,持续用药7周。结果马来酸依那普利叶酸片组降压效果、降低同型半胱氨酸疗效均优于依那普利组(P<0.01)。结论马来酸依那普利叶酸片复合制剂用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压病疗效显著。     

基于种族差异个体化的药物设计——复方马来酸依那普利叶酸片研发思路

我国心脑血管事件疾病谱与危险因素频谱与西方人群明显不同。脑卒中是我国高血压人群最主要的心血管事件。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T基因突变是导致叶酸水平下降和血同型半胱氨酸水平升高的主要遗传因素之一,我国高血压人群MTHFR 677 CT/TT突变频率高达75%。中国人群独特的基因背景及其与低叶酸水平的相互作用是我国H型高血压(伴有血同型半胱氨酸升高的高血压)高发进而导致心血管疾病,尤其是脑卒中高发的重要因素;同时,MTHFR C677T基因多态性可以修饰血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类降压药物和补充叶酸的干预疗效。马来酸依那普利叶酸片及其配套的MTHFR C677T基因多态性检测试剂盒是基于中国人群疾病特征、危险因素及基因背景研制的,可以实现鉴别高危人群、早期干预和最大程度获益,这也是目前心脑血管常见疾病中的首个"基因诊断-个体化治疗"产品对。目前正在进行的中国脑卒中一级预防研究及有关马来酸依那普利叶酸片用于H型高血压患者脑卒中预防的比较效果研究,将为马来酸依那普利叶酸片在治疗高血压基础上进一步防治脑卒中的疗效及MTHFR C677T基因多态性对其疗效的修饰作用提供更确切的循证医学证据。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对中国肝移植患者他克莫司药动学的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）基因和多药耐药基因（MDR1）C1236T、G2677T／A、C3435T多态性对肝移植患者口服他克莫司（TAC）后体内药动学参数的影响。方法采集28例肝移植患者手术后第1周和第3周血标本,采用LC—MS／MS法检测TAC血药浓度,计算主要药动学参数。采用聚合酶链反应结合基因测序分析28例肝移植患者CYP3A5＊3和MDR1主要基因型。结果携带MDR1 3435T基因型的肝移植患者口服TAC后,药动学参数AUC0→1和ρmax明显高于3435CC型患者,而CYP3A5＊3、MDR1 C1236T和G2677T／A基因多态性对TAC的药动学参数无明显影响。结论携带MDR1 3435T基因型肝移植患者比3435CC型患者需要较高剂量才能达到目标浓度。     

MDR1基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动力学影响研究

目的:探讨健康志愿者和高血压患者的多药耐药基因(Multidrug resistance 1 gene,MDR1) C3435T基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动学的影响.方法:采用聚合酶链反应(Polymerase chain reaction,PCR)和限制性内切片段多态性(Restriction fragment length polymorphism,RFLP)的方法对19名健康志愿者和61例高血压患者进行MDR1基因分型;使用HPLC-MS法测定志愿者单剂量口服40 mg替米沙坦48 h内血药浓度和高血压患者的稳态血药浓度.比较替米沙坦在不同基因型的健康志愿者单剂量药动学及高血压患者稳态血药浓度的差异.结果:在61例高血压患者中,MDRlCC型纯合子频率39.34％,TT型纯合子频率11.48％,CT型杂合子频率49.18％,C3435T发生率在健康人群和高血压患者之间没有明显的差异,C3435T的三个不同基因型志愿者Cmax、tmax、t1/2、AUC0-48、AUC0-∞和CL差异无统计学意义(P＞0.05).三个基因型高血压患者的稳态血药浓度差异无统计学意义(P＞0.05).结论:MDR1C3435T基因多态性对替米沙坦的血药浓度和药动学无影响.     

马来酸依那普利叶酸片治疗老年高血压病的疗效及安全性研究

目的探讨马来酸依那普利叶酸片治疗老年高血压病的疗效及安全性。方法选择75例老年原发性高血压患者随机分配到3个治疗组中,分别接受依那普利10.0 mg、马来酸依那普利叶酸片10.0mg/0.4mg和马来酸依那普利叶酸片10.0mg/0.8mg,每日1次,连续治疗8周。结果两种配比马来酸依那普利叶酸片组降压效果、降低同型半胱氨酸疗效均优于依那普利组(P<0.01)。用药前后血常规、尿常规、电解质、血脂、血糖、肝肾功能均无明显改变(P>0.05)。结论马来酸依那普利叶酸片用于老年高血压患者降压、降低同型半胱氨酸安全、有效。     

CYP3A4＊1G基因多态性与比索洛尔药动学关系的研究

目的：研究C Y P3A4＊1G基因多态性对健康志愿者体内比索洛尔药动学的影响。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法分析CYP3A4＊1G基因型。24名健康志愿者分为CC、CT、TT三组;受试者单剂量口服5mg富马酸比索洛尔片后,采用高效液相色谱法测定血药浓度,用3P97程序的一房室模型作药动学参数估算。结果：CC、CT、TT三种基因型受试者之间主要药动学参数t1/2,Cmax及AUC0-32分别为（7.79±1.57）、（7.49±0.77）、（7.88±1.21）h;（37.23±4.00）、（38.33±8.94）、（39.51±6.55）μ g/L;（386.42±91.49）,（375.53±84.51）,（406.24±87.24）μ g·h/L,通过t检验,三种基因型受试者之间的主要药动学参数差异没有显著性（P〉0.05）。结论：比索洛尔药动学在个体间的差异与CYP3A4＊1G基因型没有相关性。     

马来酸依那普利叶酸片预防H型高血压脑卒中的价值

目的探讨马来酸依普那利叶酸片在预防H型高血压患者并发脑卒中及降低血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平中的临床价值。方法将所选H型高血压患者分为依那普利组和依那普利叶酸片组,于入选时测定血浆同型半胱氨酸水平,治疗后1个月、6个月分别复测血浆同型半胱氨酸水平,并观察6个月后各组脑卒中发生情况。结果依那普利叶酸组血浆同型半胱氨酸水平及脑卒中发生率显著低于依那普利组(P<0.05)。结论马来酸依那普利叶酸片能有效地降低H型高血压患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平及脑卒中发生率。     

马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压的成本—效果分析

目的：比较马来酸依那普利叶酸片单用及与5种钙离子拮抗剂联用治疗H型高血压的成本—效果。方法：选择2012年1月—2013年12月我院收治住院的H型高血压患者144例,根据治疗方案的不同分为6个治疗组：马来酸依那普利叶酸片单用组20例(A组)、马来酸依那普利叶酸片 甲磺酸氨氯地平片27例(B组)、马来酸依那普利叶酸片 苯磺酸氨氯地平片28例(C组)、马来酸依那普利叶酸片 马来酸左旋氨氯地平片22例(D组)、马来酸依那普利叶酸片 非洛地平缓释片23例(E组)、马来酸依那普利叶酸片 硝苯地平控释片24例(F组),运用药物经济学中的成本—效果分析方法,对前述治疗H型高血压药物进行评价,并做相应的敏感性分析。结果：A、B、C、D、E、F组有效率分别为60.0％、88.9％、89.3％、86.4％、87.0％、87.5％;与A组相比,B、C、D、E、F组的增量成本-效果比分别为2.01、4.55、3.00、3.07、3.88;结论：成本效果分析结果认为马来酸依那普利叶酸片与甲磺酸氨氯地平片联用治疗H型高血压是较安全、有效、经济的方案,对临床具有很好的指导意义。     

蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶还原酶基因多态性与类风湿关节炎患者甲氨蝶呤疗效相关性的研究

目的探讨类风湿关节炎(RA)患者蛋氨酸合酶(MTR)A2756G、蛋氨酸合酶还原酶(MTRR)A66G基因多态性与甲氨蝶呤(MTX)治疗的疗效和不良反应相关性。方法采用实时荧光定量PCR方法检测107例单用MTX的RA患者的MTR A2756G及MTRR A66G基因多态性,并与其治疗疗效和不良反应结合分析。结果MTR A2756G及MTRR A66G的单基因多态性与RA患者服用MTX的疗效及不良反应无相关性(P>0.05)。两基因联合作用分析显示,同时是MTR AG型和MTRR AG/GG型者较同时是MTRAA型和MTRR AA型的RA患者对MTX治疗效果差(OR=0.19,95%可信区间为0.04~0.88),差异有统计学意义(P=0.03),没有发现两者联合作用与其不良反应有相关性(P>0.05)。结论MTR和MTRR基因多态性可能对于RA患者服用MTX的疗效存在预示作用。     

叶酸代谢相关基因多态性与男性精子异常的相关性研究 #br#

摘要：目的 探讨男性 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因和甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）基因与精 子异常及不良孕产发生的相关性。方法 选择 2017年 1月—12月就诊于甘肃省妇幼保健院男科的汉族男性 929例, 其中患有精子异常症者（精子异常组）290例,妻子有不明原因不良孕产史者（不良孕产组）198例和有健康生育史者 （对照组）441例,所有入组者进行 MTHFR C677T、A1298C和 MTRR A66G位点的多态性检测,探讨其与精子异常和不 良孕产的相关性。结果 精子异常组和不良孕产组的 MTHFR C677T TT和 MTRR A66G AG、GG基因型频率均高于 对照组（P＜0.05）;不良孕产组的 MTHFR A1298C CC基因型频率高于对照组（P＜0.05）。多元 Logistic回归分析结果 显示,MTHFR C677T TT 和 MTRR A66G AG、GG 基因型是导致精子异常发生的独立危险因素（P＜0.05）;MTHFR C677T TT、MTHFR A1298 CC和 MTRR A66G AG、GG基因型是导致不良孕产发生的独立危险因素（P＜0.05）。结论 MTHFR C677T和 MTRR A66G位点的基因多态性分布与男性精子异常及不良孕产的发生有相关性,MTHFR C677T TT和 MTRR A66G AG、GG可能是精子异常及不良孕产发生的独立危险因素。     

马来酸依那普利分散片的制备

目的制备马来酸依那普利分散片。方法以崩解时限为指标,采用单因素考察和正交设计实验,对马来酸依那普利分散片处方及制剂工艺进行筛选、优化。结果选择MCC∶乳糖=1∶2为填充剂,5%PVP K17乙醇溶液为黏合剂,7%立崩为崩解剂。按优选处方和工艺制备的马来酸依那普利分散片符合《中华人民共和国药典》中有关分散片的要求。结论与普通片相比,马来酸依那普利分散片崩解迅速,制备工艺简单,操作方便。     

Genetic polymorphisms in metabolic and cellular transport pathway of methotrexate impact clinical outcome of methotrexate monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis

The aim of this study was to investigate the impact of genetic polymorphisms in the metabolic and cellular transport pathway of methotrexate (MTX) on the clinical outcome of MTX monotherapy in Japanese rheumatoid arthritis (RA) patients. Fifty-five patients were treated with MTX monotherapy at a dose of 4-10 mg/week. The total concentration of MTX-polyglutamates (MTX-PGs) was measured at steady-state in red blood cells (RBCs) by high performance liquid chromatography. The genotype at 16 polymorphic sites in 11 genes (ABCB1, ABCG2, ABCC2, RFC1, PCFT, SLCO1B1, MTHFR, GGH, ATIC, MTR, and MTRR) was analyzed. No significant association between the total concentration of MTX-PGs in RBCs and clinical outcome was found. However, patients with the ABCB1 3435TT genotype had a significantly lower mean disease activity score (DAS) 28 than did patients with the ABCB1 3435CC genotype (p = 0.02). Similarly, patients with the ABCB1 2677AA/AT/TT genotypes had a significantly lower mean DAS28 than did patients with the ABCB1 2677GG/GA/GT genotypes (p = 0.04). The patients with the MTHFR 1298AA genotype had a significantly lower mean DAS28 than those with the MTHFR 1298AC/CC genotypes (p = 0.04). In conclusion, the ABCB1 3435C>T, ABCB1 2677G>A/T, and MTHFR 1298A>C polymorphisms influenced the efficacy of MTX monotherapy.     

育龄妇女叶酸代谢相关基因多态性分布研究

目的 了解育龄妇女叶酸代谢相关基因多态性的分布状况,利用基因检测技术筛查出叶酸利用能力差的高风险人群,为育龄妇女提供科学合理的叶酸补充方案.方法 选取144例育龄妇女作为研究对象,通过DNA提取、PCR扩增、PCR产物基因测序等分子生物学技术对亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)等叶酸代谢相关基因进行单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)位点的检测.结果 MTHFR677位点CC、CT、TT基因型频率分别为21.5%、40.3%、38.2%;MTHFR 1298位点AA、AC、CC基因型的频率分别为75.0%、22.2%、2.8%;MTRR66位点AA、AG、GG基因型频率分别为63.2%、31.3%、5.6%.结论 通过对MTHFR基因和MTRR基因相关位点的检测,可筛查出叶酸利用能力差的高风险人群,为其合理增补叶酸提供科学依据.     

依那普利滴丸和片剂在人体内的药动学与生物等效性

目的评价依那普利滴丸与片剂2种制剂的生物等效性。方法20名健康男性受试者自身交叉单剂量口服依那普利滴丸和普通片20 mg,以HPLC-MS/MS法测定血浆中依那普利的代谢产物依那普利拉的浓度。采用DAS 2.0软件处理计算主要药动学参数,以方差分析与双向单侧t检验进行统计学分析。结果2种制剂血浆中依那普利拉的t_(1/2)分别为(7±s4)和(7±3)h,c_(max)分别为(61±19)和(64±27)μg·L~(-1),t_(max)分别为(4.1±0.8)和(3.9±0.7)h,AUC_(0～48)分别为(498±139)和(496±228)μg·h·L~(-1),AUC_(0～∞)分别为(515±145)和(520±241)μg·h·L~(-1),以依那普利拉计算的人体相对生物利用度为(114±38)%。结论2种制剂在健康人体内具有生物等效性。     

N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与青年脑梗死的关系

目的 研究N5,N10 -亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与青年脑梗死的关系.方法 将67例青年脑梗死患者作为病例组,同期71例健康体检者作为对照组,用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性分析(PCR-RFLP)的方法来观察MTHFR 677和1298位点基因型.结果 MTHFR 677位点基因型病例组中TT型为20例,占29.8％;CT型32例,占47.8％;CC型15例,占22.4％;T等位基因频率为53.7％.对照组中TT型30例,占42.2％;CT型34例,占47.9％;CC型7例,占9.9％;T等位基因频率为66.2％.对照组中TT型及T等位基因频率明显高于病例组,2组差异有统计学意义(P＜0.05).MTHFR1298位点基因型病例组中AC型29例,占43.3％;AA型38例,占56.7％;C等位基因频率为21.6％.对照组中AC型14例,占19.7％,AA型57例,占80.3％,C等位基因为9.9％,病例组中AC型及C等位基因频率明显高于对照组,2组差异有统计学意义(P＜0.05).结论 本组人群中MTHFR基因677及1298位点多态性与青年脑梗死都有相关性.