Clinical effects of nilotinib on chronic myelogenous leukemia

观察二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)尼洛替尼对14例伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者的疗效及不良反应.14例患者有10例(71.4%)获得血液学完全缓解(CHR),其中2例(20%)缓解后复发.14例患者中2例(14.3%)获得完全遗传学缓解(CCyR),4例(28.6%)获部分遗传学缓解(PCyR),其中1例(16.7%)缓解后3个月复发.提示尼洛替尼对伊马替尼治疗耐药或不耐受的CML患者有较高的血液学及遗传学缓解率.     

尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病的长期随访研究

目的评价对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者接受尼洛替尼治疗的远期疗效和安全性。方法 26例对伊马替尼耐药或不耐受CML患者接受尼洛替尼400～800 mg/d治疗,随访观察近5年,定期监测血液学、细胞遗传学及分子生物学指标,记录用药后患者临床表现及各项生化指标,评价其疗效、不良反应。结果 26例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者,尼洛替尼中位治疗时间17个月,中位随访时间51个月。累计获得完全血液学缓解(CHR)16例(61.5%),获得主要细胞遗传学缓解(MCyR)13例(50.0%),获得完全细胞遗传学缓解(CCyR)9例(34.6%),获得主要分子生物学缓解(MMR)7例(26.9%)。尼洛替尼治疗相关的非血液学不良反应多为l～2级,主要为胆红素升高(69.2%)和皮疹(57.7%)。3～4级血液学不良反应包括血小板减少(53.8%)、中性粒细胞减少和贫血(分别为26.9%和19.2%)。相比进展期患者,尼洛替尼对慢性期和缓解期的患者疗效更佳、血液学副作用更少。结论尼洛替尼为对伊马替尼耐药和不耐受的CML患者提供了一个有效并安全的治疗选择,尤其对非进展期CML患者更为安全和有效。     

尼罗替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病10例临床分析

目的评价对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者接受尼罗替尼治疗的疗效与安全性。方法 10例对伊马替尼耐药或不耐受CML患者接受尼罗替尼治疗,评估其疗效、不良反应、总体生存率(OS)和疾病进展情况。结果 10例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者,服用尼罗替尼总血液学反应率(THR)90%,其中完全血液学反应(CHR)70%,部分血液学反应(PHR)20%。CML慢性期患者CHR 100%;CML进展期患者THR达85.7%,其中CHR 57.1%,PHR 28.6%。10例患者中7例进行了细胞遗传学或分子学检测,达完全细胞遗传学反应(CCyR)或主要分子学反应(MMR)4例(57.1%),慢性期患者1例,进展期患者3例;微小细胞遗传学反应(mCyR)或无细胞遗传学反应(NR)3例(42.9%)。随访3年OS为60%,其中慢性期患者3年OS为100%,进展期患者3年OS为40%。尼罗替尼的主要不良反应为胆红素升高、头痛、贫血等,患者大多可耐受。结论尼罗替尼为对伊马替尼耐药和不耐受的CML患者提供了一个有效并安全的治疗手段。尼罗替尼治疗慢性期CML更为有效。     

伊马替尼耐药或不耐受的 CML 患者更换二代 TKI治疗的疗效观察及相关因素分析

目的：观察伊马替尼耐药或不耐受的慢性髓性白血病(CML)患者更换二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)后的疗效,分析相关因素对疗效的影响。方法随机选取伊马替尼耐药或不耐受而转用二代 TKI(达沙替尼和尼洛替尼)的患者各25例,监测患者3个月或6个月时 BCR/ ABL 融合基因定量结果,分析患者在6个月达到 BCR/ ABL≤10%这一“最佳”疗效与换药原因、换药时分期、换药时血液学缓解状态、换药后依从性之间的关系。结果因耐药或不耐受而换用二代 TKI 的患者6个月达到 BCR/ ABL≤10%分别有16例(41．0%)和9例(81．8%);转用二代 TKI 时处于慢性期和进展期的患者6个月达到 BCR/ ABL≤10%分别有23例(76．7%)和2例(10．0%);转用二代 TKI 时未丧失完全血液学缓解(CHR)和丧失 CHR 的患者6个月达到 BCR/ ABL≤10%分别有16例(72．7%)和9例(32．1%);转用二代TKI 后依从性好和依从性差的患者6个月达到 BCR/ ABL≤10%分别有23例(74．2%)和2例10．5%)。结论伊马替尼耐药或不耐受的 CML 患者改用二代 TKI 药物可取得一定的疗效,且两种二代 TKI 药物(达沙替尼、尼洛替尼)疗效差异无统计学意义。因不耐受而换药的患者的疗效要优于因耐药而换药的患者;换药时处于慢性期的患者的疗效要优于换药时处于进展期的患者;换药时未丧失 CHR 的患者的疗效要优于丧失 CHR 的患者;服用二代 TKI 药物依从性好的患者的疗效要优于依从性差的患者。     

尼洛替尼和伊马替尼一线治疗慢性髓性白血病的疗效及安全性观察

目的:比较尼洛替尼和伊马替尼一线治疗初诊慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)慢性期(chronic phase,CP)患者的疗效和安全性?方法:65例新诊断的CML-CP患者,接受口服尼洛替尼300~400 mg,每日2次(尼洛替尼组)或口服伊马替尼400 mg,每日1次(伊马替尼组)治疗,比较两组患者的疗效及安全性?结果:65例初发CML-CP患者,确诊CML的中位时间均为19.5(5~39)个月?尼洛替尼组26例,伊马替尼组39例,治疗后3?6?12个月时尼洛替尼组主要分子学反应(major mdecular response,MMR)获得率高于伊马替尼组,分别为23.1% vs. 7.6%?45.5% vs. 21.2%?66.7% vs. 54.8%,且在6个月时有显著差异?Sokal积分低?中和高危组患者12个月MMR的获得率在尼洛替尼组和伊马替尼组分别为81.3% vs. 42.8%?42.8% vs. 57.1%?66.7% vs. 50.0%?3个月获得Bcr-Abl ≤ 10%的发生率在尼洛替尼组为80.8%,显著高于伊马替尼组的41.0%;6个月达Bcr-Abl<1%的比例在尼洛替尼组为77.3%,高于伊马替尼组的48.5%,均有显著差异?12个月Bcr-Abl<0.1%的比例在尼洛替尼组为66.7%,高于伊马替尼组的54.8%,尼洛替尼组达MMR的中位时间短于伊马替尼组(14 vs. 34个月)?尼洛替尼组和伊马替尼组3?6和12个月获得细胞遗传学缓解(complete cytogenetic rewsponse,CCyR)的比例分别为76.9% vs.52.9%?89.5% vs. 70.0%?78.5% vs. 77.3%,达CCyR的中位时间分别为3个月和 6个月?尼洛替尼和伊马替尼组治疗相关的不良反应多为1~2级,患者大多可耐受?结论:尼洛替尼治疗初诊CML-CP较伊马替尼更早达到分子学缓解,安全有效,有可能作为一线用药?     

尼洛替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果观察

目的探讨尼洛替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)的临床效果。方法选取2010年7月至2014年7月永城市人民医院收治的60例慢性粒细胞白血病患者,随机数表法分为观察组和对照组,各30例,对照组采用伊马替尼治疗,观察组则采用尼洛替尼治疗,比较两组临床治疗效果和不良反应发生率。结果治疗后观察组各时点完全血液学缓解率、完全细胞遗传学缓解率、主要分子生物学缓解率均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),两种药物不良事件发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用尼洛替尼治疗CML效果显著,安全性好,值得临床推广。     

伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的疗效分析

目的：评估伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病（CML）临床疗效及不良反应,为选择CML的最佳治疗方案提供依据。方法：选取明确诊断为CML的患者239例,根据患者接受治疗情况分为CML慢性期（CP）患者伊马替尼治疗组(55例)、CML加速期（AP）和急变期（BP）患者伊马替尼治疗组（30例）及CML慢性期患者化疗和/或干扰素治疗组（154例）。监测各组患者接受治疗后、完全血液学缓解(CHR)、完全细胞遗传学缓解(CCR)、主要分子学缓解情况(MMR)及不良反应的发生情况。监测伊马替尼耐药患者的血药浓度水平、染色体及基因突变情况。结果：CML CP伊马替尼治疗组中,CP早期（诊断1年内开始治疗,CP＜1年）患者46例,接受治疗3个月CHR达100%;12个月CCR达83%;18个月MMR达30%;CP晚期（诊断超过1年开始治疗,CP>1年）　患者9例,其CHR、CCR和MMR分别为88%、30%和22%。CML AP和BP伊马替尼治疗组中,AP患者12例,CHR、CCR及MMR分别50%、25%和17%。BP患者18例,22.0%的患者达CHR,16.7%的患者达CCR,无MMR病例。CML CP化疗和/或干扰素治疗组患者154例,CHR达47.4%,CCR及MMR均为0%。CP患者CHR、CCR和MMR与CP化疗和/或干扰素治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。伊马替尼治疗组中共有14例患者出现伊马替尼耐药,其中CP患者4例（4/55）,AP患者3例（3/12）,BP患者7例(7/18)。2例　CP患者在监测中发现血药浓度下降。5例耐药患者检出复杂染色体核型,其中CP患者2例,AP患者2例,BP患者1例。4例耐药患者监测到基因突变。结论：伊马替尼治疗CML CP患者在血液学、细胞遗传学和分子学缓解等方面明显优于化疗和/或干扰素治疗。伊马替尼治疗CP患者疗效优于AP及BP患者,CP早期患者接受伊马替尼治疗,缓解情况优于CP晚期患者。
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伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病有效性和安全性观察

目的观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)的有效性与安全性。方法 51例CML病人给予伊马替尼治疗,观察其血液学、细胞遗传学、分子学反应以及不良反应、总生存和疾病进展情况。结果CML慢性期病人治疗3个月时97.8%(45/46)获得完全血液学缓解;用药1年后,79.4%(27/34)获得完全细胞遗传学缓解,5.9%(2/34)获得部分细胞遗传学缓解,2.9%(1/34)获得次要细胞遗传学缓解,5.9%(2/34)获得微小细胞遗传学缓解,5.9%(2/34)未获得遗传学反应,29.4%(10/34)获得完全分子遗传学缓解;1、2、3年总生存率分别为100.0%、97.0%、91.6%,疾病无进展生存率分别为100.0%、85.3%、73.1%。3例CML加速期病人1例获得完全血液学缓解,1例获得完全细胞遗传学缓解,1例获得部分细胞遗传学缓解。2例CML急变期病人均死亡,总病程分别为9、15个月。结论伊马替尼治疗CML慢性期病人,完全血液学缓解率和细胞遗传学缓解率高,且不良反应少,但对加速期和急变期病人疗效欠佳。     

尼洛替尼和伊马替尼治疗初诊CML-CP患者的疗效及不良反应比较

目的 比较尼洛替尼和伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)的疗效及不良反应.方法 选择2017年1~10月安徽医科大学第一附属医院门诊随访的初诊为CML-CP且初诊时即服用尼洛替尼超过12个月的患者30例为观察组,同时收集30例初诊为CML-CP且初诊时即服用伊马替尼超过12个月的患者为对照组.观察组予尼洛替尼300~400 mg,12小时口服1次,对照组予伊马替尼400 mg,每天口服1次.所有患者服药后3、6、12个月进行BCR-ABLIS转录水平、Ph染色体转录水平及不良反应的检测.比较两组患者服药后早期分子生物学反应获得率(3、6个月),主要分子生物学反应(MMR)获得率(3、6、12个月),完全细胞遗传学缓解(CCyR,Ph=0)获得率(3、6、12个月)及不良反应.结果 在早期分子生物学反应(3、6个月)获得率(80.0%比53.3%,86.7%比63.3%)尼洛替尼组高于伊马替尼组(P<0.05);3、6、12个月的MMR获得率分别为16.7%比6.7%、46.7%比20.0%、60.0%比25.9%,尼洛替尼组高于伊马替尼组,6、12个月时的差异有统计学意义(P<0.05).在细胞遗传学方面,两组患者3、6、12个月的CCyR获得率分别为83.3%比66.7%、90.0%比76.7%、92.0%比85.2%,差异均无统计学意义(P>0.05).两组患者均有血液毒性反应,但Ⅲ~Ⅳ不良反应少见,大多具有自限性.非血液学方面毒副作用尼洛替尼组主要表现为生化指标的异常,伊马替尼组主要表现为水肿,Ⅲ~Ⅳ不良反应少见,多数可自行恢复.结论 尼洛替尼治疗初诊CML-CP疗效更佳,但其生化方面的毒副作用更突出.     

初发慢性粒细胞白血病采用甲磺酸伊马替尼治疗临床检验观察

目的评价甲磺酸伊马替尼治疗初发慢性粒细胞白血病(CML)疗效和安全性。方法 28例初发慢性粒细胞白血病患者应用甲磺酸伊马替尼治疗,观察随访期内患者血液学、骨髓细胞学、细胞遗传学、分子遗传学改变、骨髓抑制及感染等不良反应。随访期结束后对2例有附加染色体异常的慢性期及8例进展期(5例加速期和3例急变期)患者进行追踪观察。结果 28例CML患者中位治疗和随访时间均为18个月,血液学总有效率为92.86%,细胞遗传学总有效率为85.71%,分子遗传学总有效率为60.71%。慢性期患者血液学、细胞遗传学及分子遗传学疗效明显优于进展期患者(P0.01,P0.05,P0.05)。治疗相关性不良反应多为1~2级,患者均能耐受完成治疗。结论甲磺酸伊马替尼治疗CML慢性期能获得较好的血液学、细胞遗传学及分子遗传学疗效,对于进展期患者疗效较差。     

Chronic myelogenous leukaemia (CML): an update

The management of chronic myelogenous leukaemia (CML) has undergone a major change over the past 5 years. All newly diagnosed patients of CML are candidates for imatinib mesylate therapy. Almost 95% of patients with early chronic phase CML achieve complete haematological remission (CHR) and nearly 80% achieve complete cytogenetic response (CGR; 0% Philadelphia [Ph] chromosome-positive metaphases). These responses are stable in most patients with a risk of relapse of 4%-6% per year. For patients with advanced CML (accelerated phase and blast crisis), achievement of CHR and major (complete and partial) CGR occurs in 25%-37% and 10%-30% of patients, respectively. Most investigators agree that patients who fail to achieve CHR by 12 weeks, have partial cytogenetic response (< 35% Ph-positive metaphases) at 12 months, have CGR by 18 months, who relapse after initial response to imatinib, and those with a high Sokal score or in an advanced phase of CML should be considered for allogeneic stem cell transplantation (SCT). Despite Ph negativity with imatinib treatment, most patients continue to remain BCR-ABL positive on molecular studies, and require treatment indefinitely. Identification of patients at high risk for relapse and understanding the mechanisms to unravel resistance to imatinib are current areas of active research.     

间期荧光原位杂交结合测序分析在慢性髓系白血病慢性期伊马替尼治疗监测中的应用

目的:探讨在慢性髓系白血病(CML)慢性期伊马替尼治疗中,间期荧光原位杂交(I-FISH)结合Abl酪氨酸激酶区测序技术对疗效监测、耐药分析及预后判断的意义.方法:应用双色双融合探针I-FISH对18例伊马替尼治疗获完全细胞遗传学缓解的CML慢性期患者骨髓内残留肿瘤细胞负荷进行检测,并对I-FISH检测阳性患者进行ABL酪氨酸激酶区测序分析.结果:双色双融合探针I-FISH的正常分界值为0.73%,18例伊马替尼治疗后患者检测中,8/18(44%)结果阳性;8例I-FISH检测阳性患者测序分析发现2例(25%)出现ABL激酶区点突变,点突变类型为E255K和T315I.结论:联合应用I-FISH和测序分析不仅能较灵敏、特异地监测伊马替尼治疗后肿瘤细胞负荷的变化,并可对药物疗效、耐药情况进行早期分析,有效地指导治疗和判断预后.     

甲磺酸伊马替尼治疗3例Ph阳性慢性髓性白血病达细胞遗传学缓解后的疾病转化

目的:观察Ph阳性慢性髓性白血病(Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia, Ph CML)患者在甲磺酸伊马替尼治疗达细胞遗传学缓解后的疾病进展. 方法:对3例伊马替尼单药治疗有效的Ph CML患者,包括第1次慢性期(例1)、第2次慢性期(例2)和加速期(例3)各1例,在治疗前及持续治疗后定期监测其血液学和细胞遗传学(G显带方法)变化. 结果:例1、例2和例3分别在伊马替尼治疗4个月、3个月和6个月时获得完全细胞遗传学缓解(complete cytogenetic remission, CCyR),但在随后的12个月、6个月和0个月(即服药的第16个月、9个月和6个月)时,分别发生了急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和皮肤软组织髓外急变,同期骨髓染色体检查显示:例1和例3未检出Ph 细胞,呈完全正常核型,例2 Ph 细胞仅占20%. 结论:伊马替尼治疗Ph CML获得CCyR后,患者仍可发生Ph阴性(Philadelphia chromosome-negative, Ph-)或Ph-为主的急性白血病或髓外急变.     

地西他滨联合减量MA/DA方案治疗复发难治性急性髓系白血病临床观察

目的：观察地西他滨联合减量MA/DA方案治疗复发难治性急性髓系白血病患者的疗效及安全性。方法选取2012年8月至2015年6月本院收治的18例复发难治性急性髓系白血病患者,予以地西他滨联合减量MA [地西他滨20 mg/(m2· d),d1~5;米托蒽醌8~12 mg/m2,d6~8;阿糖胞苷100 mg/m2,d6~8]/DA方案[地西他滨20 mg/(m2· d),d1~5;柔红霉素40~45 mg/m2,d6~8;阿糖胞苷100 mg/m2,d6~8],观察患者临床疗效及不良反应。结果18例患者中完全缓解(CR)6例(33.3%),部分缓解(PR)5例(27.8%),总有效率(ORR)为61.1%;8例染色体异常患者治疗后1例获完全细胞遗传学缓解,3例部分细胞遗传学缓解,总有效率为50.0%。不良反应主要为骨髓抑制及继发感染,经过输血和抗感染等支持治疗均可以耐受。随访至2015年6月,患者中位生存为8个月。结论地西他滨联合减量MA/DA方案治疗复发难治性急性髓系白血病在血液学及细胞遗传学上可以获得较好疗效,且毒副作用较轻,耐受性良好。     

An improved anti-leukemic effect achieved with donor progenitor cell infusion for relapse patients after allogeneic bone marrow transplantation

Objective To observe the antileukemic effect in relapse patients by infusion of donor immunocompetent cells with or without granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) mobilization.Methods Twenty patients with leukemia in relapse after allogeneic bone marrow transplantation (allo-BMT) were treated with chemotherapy followed by donor-derived lymphocytes (DDL) without G-CSF mobilization (Group A, n = 11 ), or donor peripheral blood progenitor cells (PBPCs) with G-CSF mobilization (Group B, n =9).Results Five patients in Group A were in hematologic relapse. After DDL infusion, 3 of 5 patients had a temporary complete remission (CR) and relapsed after 3, 7 and 10 months, respectively. One achieved partial remission and died of interstitial pneumonia; and the other one showed no response.Another 6 patients in Group A were in cytogenetic relapse or central nerve system (CNS) leukemia,and all achieved CR and remained in disease free survival (DFS) for 10 to 98 months after DDL infusion. All 9 patients in group B were in hematologic relapse. Three patients with chronic myeloid leukemia (CML) had cytogenetic and molecular remission for 16, 35 and 51 months, respectively after PBPC infusion; and 5 patients with acute lymphoid leukemia (ALL) had CR and were still in CR for 10 to 18 months except 1 patient relapsed soon. And the other one with AML showed no response to the therapy.Conclusion Donor immunocompetent cells infusion is an effective therapy for relapsed leukemia after allo-BMT, especially for the patients with early (molecular and cytogenetic) or CNS relapse. Infusion of donor PBPC mobilized by G-CSF seems to have more potentiated graft-versus-leukemia (GVL)effect than DDL infusion.     

国产甲磺酸伊马替尼治疗儿童慢性髓系白血病慢性期的早期疗效和安全性分析

目的 评价国产甲磺酸伊马替尼（商品名昕维）治疗新诊断儿童慢性髓系白血病慢性期（chronic phase of chronic myeloid leukemia,CP-CML）的早期血液学、细胞遗传学、分子学反应和安全性。方法 收集35例从2014年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京儿童医院初次确诊CP-CML的患儿,给予甲磺酸伊马替尼260~340 mg/m²,1次/d治疗,根据药物种类分为国产仿制药（昕维）组和进口原研药（格列卫）两组,国产仿制药（昕维）治疗组20例,原研药（格列卫）治疗组15例,随访至2018年5月。对比进口原研药,评价国产仿制药治疗CML患者3、6、12个月时的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果 35例初诊CP-CML患儿中位年龄10岁（1~16岁）,其中男性18名,女性17名。治疗3个月时,国产仿制药组患儿完全血液学反应（complete hematologic responses,CHR）率为75%（15/20）;80%（16/20）获得主要细胞遗传学反应（minor cytogenetic response,MCyR）,45%（9/20）BCR-ABL转录本水平≤ 10%。治疗6个月时,CHR率为94%（15/16）;完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response,CCyR）为62.5%（10/16）;43.8%（7/16）BCR-ABL ≤ 1%。治疗12个月时,CCyR为92.3%（12/13）;77%（10/13）BCR-ABL ≤ 0.1%,对比进口原研药,差异无统计学意义（P>0.05）。15%（3/20）不良反应为血液学不良反应,无严重Ⅳ级不良反应;非血液学不良反应依次为疼痛35%（7/20）,消化道症状25%（5/20）,水肿15%（3/20）,不明原因发热10%（2/20）,乏力5%（1/20）,皮疹5%（1/20）。治疗3个月,国产仿制药CCyR略低于原研药（P=0.021）,差异无统计学意义（P>0.05）。不良反应易控制,无药物毒性相关性死亡。结论 国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断儿童CP-CML的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应良好,安全可靠,本研究尚未发现国产仿制药与原研药在疗效和安全性上有明显差别。     

Chronic myeloid leukaemia: the evolution of gene-targeted therapy

Chronic myeloid leukaemia (CML) was the first human cancer linked to an acquired chromosomal abnormality, subsequently shown to be a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22. The resulting fusion gene product, BCR-ABL, was shown to be the causative agent of the disease. CML has an incidence of around 1-2 cases per 100 000; in Australia, there are probably more than 200 new cases per year and more than 1300 prevalent cases. Treatment of CML with imatinib has been a powerful vindication of the concept of rational, gene-targeted drug design. Five-year published experience with imatinib at 400 mg orally daily demonstrates 89% overall survival and an estimated 93% freedom from disease progression. Adverse effects are mostly mild and transient. Higher doses of imatinib may be more efficacious and will be studied in upcoming clinical trials in Australia; however, imatinib is almost certainly not curative. Up to 28% of patients may have to stop imatinib because of intolerance or disease resistance, mostly due to point mutations of BCR-ABL. In this situation, many patients will respond to second- and third-generation tyrosine kinase inhibitors. Management of CML patients should involve close monitoring, especially in the first 2 years, with regular cytogenetics and quantitative polymerase chain reaction to optimise response and identify suboptimal responders as early as possible. Bone marrow transplantation remains the only known cure, but is reserved for patients whose kinase inhibitor therapy has failed, or who have advanced disease (accelerated phase or blastic transformation).