单抗药物的肿瘤靶向治疗

肿瘤靶向治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有相对较高的浓度,能存留较长时间,对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性.靶向治疗药物须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性.由于单克隆抗体（单抗）对相应的抗原具有高度特异性,可以针对特定的分子靶点,制备与之特异性结合的单抗.[第一段]     

分子靶向药物在胃肠道肿瘤综合治疗中的应用

分子靶向药物在晚期胃肠道肿瘤治疗中,被证实可提高患者的客观缓解率并延长总生存期.因此,其在局部进展期胃肠道肿瘤综合治疗中的价值被逐渐重视.曲妥珠单抗用于HER-2基因阳性的局部进展期胃癌新辅助化疗中的临床研究正在进行中,结果值得期待.大量研究证明,西妥昔单抗联合化疗对于KRAS基因野生型潜在可切除的结直肠癌肝转移患者,能提高手术切除率并延长总生存期;而贝伐珠单抗在KRAS基因突变型结直肠癌肝转移术前转化治疗中的作用正在评估中.对于可切除的结直肠癌肝转移,虽现有的证据显示,分子靶向药物在新辅助治疗中未能带来长期生存益处,但最终结论仍存议甚多.对于局部进展期直肠癌患者,新辅助化疗中的西妥昔单抗在二期临床研究中未能显示治疗获益,贝伐珠单抗的作用同样需要在三期临床研究后进一步证实.与晚期肿瘤单一治疗模式不同,在肿瘤综合治疗中,需要系统评估分子靶向药物与细胞毒药物、手术以及放疗之间可能的相互影响及协同作用,制定出科学并适用于临床实践的综合治疗模式.     

结直肠癌药物开发的现状与前景——从临床证据到机制探索

氟尿嘧啶类药物、伊立替康、奥沙利铂、抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗和抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗是目前结直肠癌治疗中的5类基础药物.根据不同的临床证据,其各自定位和彼此组合亦不相同.目前,结直肠癌药物治疗领域内的热点问题包括：（1）开发新药与新型药物组合;（2）评估分子靶向治疗药物在结直肠癌辅助治疗中的价值;（3）优化分子靶向治疗药物的最佳配伍方案;（4）探索分子标志物指导下的个体化治疗模式.现结合2011年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ASCO-GICS）的相关数据,分别就以上问题作一简介,以示抛砖之意.     

贝伐单抗联合化疗作为晚期胃癌一线治疗的一项Ⅲ期临床研究

贝伐单抗是美国第一个获得FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成的靶向药物。多项研究证实,贝伐单抗联合化疗在许多肿瘤治疗中具有一定效果。本研究是一项多中心、随机、双盲、对照临床试验,旨在评估贝伐单抗联合卡培他滨和顺铂作为一线化疗药物治疗晚期胃癌的疗效。     

胃肠道肿瘤的分子标志物与个体化治疗

胃肠道肿瘤是我国的常见恶性肿瘤．严重影响中国人的健康。随着肿瘤分子标志物研究的深入和新型抗肿瘤药物的开发应用,胃肠道肿瘤的治疗模式正在不断发生着变化．越来越多的分子靶向药物如曲妥珠单抗、西妥昔单抗和贝伐单抗等开始应用于临床。基于肿瘤分子分型制定适合患者的个体化治疗策略必将使更多的患者从治疗中获得益处,是未来胃肠道肿瘤治疗的必然趋势。     

程序性死亡分子-1抑制剂纳武利尤单抗治疗晚期肾癌的新进展

肾癌是成人泌尿系统最常见的肿瘤之一,现有分子靶向药物等治疗手段均存在缺陷。随着对肿瘤免疫学认识的不断加深,程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡分子配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂为主的特异性靶向免疫治疗作为新的免疫疗法进入人们的视线。其中PD-1抑制剂代表药物纳武利尤单抗(Nivolumab)在肾癌的治疗研究中取得突破进展,其与分子靶向药物等的联合应用方案也在积极探索。本文从单药治疗、联合治疗等方面回顾了PD-1抑制剂Nivolumab在肾癌治疗中的研究进展,并对其进行综述。     

乳腺癌表皮生长因子受体-2分子靶向治疗临床应用策略

乳腺癌分子靶向治疗显著改善了人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性患者的疗效,本文总结了HER-2靶向治疗中若干临床应用策略,包括复发转移乳腺癌患者转移病灶需要重活检进行HER-2重检测;曲妥珠单抗治疗进展后继续应用或者换用拉帕替尼均可获益;乳腺癌临床实践指南（NCCN）推荐HER-2阳性大于1cm肿瘤辅助化疗同时联合曲妥珠单抗治疗,目前曲妥珠单抗标准治疗时间为1年;目前NCCN不推荐新辅助采取双重靶向药物治疗;在HER-2阳性乳腺癌新辅助、辅助、复发转移治疗阶段,均可能产生靶向治疗耐药,区分为原发耐药与继发耐药;在临床实践中建议根据患者耐药类型选择后续靶向治疗,同时需要继续寻找耐药相关生物学指标,预测耐药的发生,从而使患者从分子靶向治疗中最大程度获益。     

胰腺神经内分泌瘤基因组学和表观遗传学的研究进展

目前大量研究发现对染色质结构起调控作用的ATRX-DAXX和多发性内分泌肿瘤1型(MEN-1)基因,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关基因的突变共同参与了胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)的发生和发展.这些突变基因主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和替代性端粒延长机制激活等表观遗传学的异常改变使染色质变异以及pNETs相关信号通路的异常激活协同引起pNETs肿瘤形成和侵袭.这些证据表明基因组学和表观遗传学的异常改变共同激活了pNETs的肿瘤生物学行为.这些发现对胰腺神经内分泌肿瘤的临床诊治及预后判断有重要的现实意义,并可据此研究出特异性靶向治疗的新策略.分子靶向药物与根治性手术治疗联合应用将是未来针对pNETs主要的治疗手段.     

靶向药物结合手术治疗双侧同时性肾癌的探索

目的 总结靶向药物结合手术治疗双侧同时性肾细胞癌的成功经验.方法 2011年1月至2011年12月采用靶向药物(舒尼替尼)结合手术共治疗双侧肾癌患者3例.男性2例,女性1例.年龄40 ～59,平均48岁.1例患者因腰背部酸痛就诊,2例体检发现双肾占位,经B超、CT等影像学检查后确诊.肿瘤位于肾上极3枚,中极1枚,下极2枚;左肾3枚,右肾3枚.肿瘤直径2.0～5.5 cm,平均3.5 cm.3例均分期行保留肾单位手术,间隔8～10周.分期手术间隔时间内均服用舒尼替尼治疗.结果 手术顺利,术中出血约为200 ～400 ml,平均300 ml,患者均未输血.术后病理分期均为T1期,3例患者病理结果均为透明细胞癌.手术间期服用舒尼替尼后,所有的肿瘤都有一定程度的缩小或病灶稳定.术后均未发生尿瘘、再出血、伤口感染.3例随访5 ～11个月,平均9个月.无1例出现肿瘤局部复发及转移.结论 靶向药物辅助手术治疗双侧同时性肾细胞癌,能够降低肿瘤分期,增加保留肾单位手术的成功率,并可使原先需根治性肾切除的肾癌患者接受保留肾单位手术.     

纳米药物在胰腺癌治疗上的进展

胰腺癌恶性度高,预后差,常规治疗药物及靶向药物对其治疗效果不佳.其中,胰腺癌的肿瘤微环境对其耐药性的形成有重要作用.纳米药物因合适的粒径、在外周循环中的高稳定性以及高渗透长滞留效应,再结合如光敏、pH敏感等策略控制药物的释放,从而有效地通过肿瘤微环境靶向癌细胞,是治疗胰腺癌的新思路.笔者回顾了目前胰腺癌治疗中纳米药物的...     

三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究进展

三阴性乳腺癌缺乏ER、PR及Her2受体的表达,现有的内分泌治疗和分子靶向治疗无法应用.相较于其他分子类型的乳腺癌,三阴性乳腺癌的复发率、转移率及病死率仍较高.除发掘更有效的化疗药物及方案外,研究对三阴性乳腺癌有效的分子靶向治疗药物也至关重要.目前已开发出针对不同靶点的靶向药物主要包括以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物,以希妥昔单抗和帕尼单抗为代表的抗表皮生长因子受体药物及以iniparib、olaparib和veliparib为代表的PARP抑制剂.虽然这些药物在细胞实验和动物模型研究中都表现出出色的抗肿瘤活性,它们在临床试验中的疗效却不甚理想.本文将就近年三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究的不同分子靶点及相应的分子靶向药物临床应用的研究上取得的进展做一综述.     

肿瘤的靶向介入治疗

临床上应用化疗药物治疗恶性肿瘤在许多情况下获得了一定的成功,但是,同时也存在着一些严重的问题。一个主要的问题是化疗药物普遍缺乏选择性,导致严重的剂量依赖性毒副作用的产生,极大地限制了化疗药物的临床治疗效果。为了降低化疗药物的非特异性毒性和提高对肿瘤的治疗效果,利用肿瘤细胞的表面总是过量表达一些蛋白质,这些蛋白质被称为“肿瘤标志物”可被作为选择性输送治疗性药物的“靶”。将细胞毒物质靶向输送到肿瘤标志物是一个早期的理想化的药物输送模式被称为“魔弹”,这一假说的提出点燃了人们对肿瘤治疗的过高期望,但多年的研究结果是相当令人失望的。随着肿瘤靶向治疗机制的深入研究,人们获得了新的认识并对肿瘤的靶向治疗进行重新评价。一些正在临床前或临床研究中的具有药理活性的物质能够选择性地靶向和阻断生长因子等肿瘤标志物与它们受体的作用,如单克隆抗体,双特异性抗体,单克隆抗体与药物、毒素或放射性同位素的结合物,小肽和拟肽类分子以及他们与药物的结合物,反义寡核苷酸,包裹药物的免疫脂质体,小分子抑制剂等。本文重点介绍怎样用新的生物技术和方法来解决“魔弹”假说所遇到的一些问题。     

抗体偶联药物治疗转移性尿路上皮癌的临床研究进展

抗体偶联药物(ADC)是目前新型肿瘤药物研发的热点, 同时具有抗体药物选择性强和化疗药物活性高的特点, 目前已在多种实体瘤中得到广泛应用。全球范围内已有3种ADC药物获批治疗尿路上皮癌, 包括恩诺单抗(Nectin-4抗体-MMAE偶联物)、戈沙妥珠单抗(Trop-2抗体-SN-38偶联物)和维迪西妥单抗(HER2抗体-MMAE偶联物), 显著改善了晚期患者的预后, 改变了尿路上皮癌的治疗模式。此外, 一些ADC药物与靶向治疗、免疫检查点抑制剂联合应用的临床研究也正在开展。本文总结近年来ADC药物应用于尿路上皮癌治疗的临床研究进展。     

单克隆抗体MS57-2.1在胃癌生物学中的实验研究

目的:鉴定单克隆抗体MS57-2.1(简称MS57-2.1单抗)的胃癌特异性,研究MS57-2.1单抗的体外和体内抑瘤功能,为胃癌的靶向治疗提供候选抗体药物。方法:本课题组前期利用4个胃癌细胞株膜蛋白免疫A/J小鼠,通过杂交瘤联合高通量流式细胞技术筛选并获得抗胃癌MS57-2.1单抗。通过流式细胞和ELISA检测MS57-2.1单抗的胃癌特异性。通过免疫荧光技术鉴定MS57-2.1单抗的靶抗原在胃癌细胞的定位。通过体外和体内实验初步研究MS57-2.1单抗抑制胃癌细胞移动以及侵袭的作用。结果:流式细胞检测结果表明MS57-2.1单抗可以高亲和力与特定胃癌细胞株结合,而几乎不与正常人外周血细胞结合。ELISA结果表明MS57-2.1单抗可与胃癌组织膜蛋白结合,而不与幽门螺杆菌及胃癌细胞分泌蛋白结合。免疫荧光检测表明MS57-2.1单抗的靶抗原定位于胃癌细胞膜表面。在Transwell小室迁移和侵袭实验中,MS57-2.1单抗处理后胃癌细胞MKN45和BGC823移动能力受到明显抑制,穿过小室细胞数和穿膜细胞数显著低于无关同型单抗对照组和空白对照组。在裸鼠实验中,MS57-2.1单抗处理组的裸鼠肿瘤播散程度显著低于无关同型单抗对照组和空白对照组。结论:MS57-2.1单抗具有抑制胃癌细胞迁移、侵袭和播散的作用,是胃癌靶向治疗具有潜在应用价值的候选抗体药物。     

5-氟尿嘧啶磁性载药微球靶向治疗裸鼠人胰腺癌

肿瘤靶向治疗是指利用具有一定特异性的载体,将能杀伤肿瘤细胞的药物和基因等选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法[1].我们以5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为模型药,乳化热固化法制备5-Fu磁性载药微球(5-Fu-MAMS),体外循环装置考察其磁定位规律并观察对裸鼠人胰腺癌PC-3移植瘤的疗效.     

结直肠癌药物开发的现状与前景——从临床证据到机制探索

氟尿嘧啶类药物、伊立替康、奥沙利铂、抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗是目前结直肠癌治疗中的5类基础药物.根据不同的临床证据,其各自定位和彼此组合亦不相同.目前,结直肠癌药物治疗领域内的热点问题包括:(1)开发新药与新型药物组合;(2)评估分子靶向治疗药物在结直肠癌辅助治疗中的价值;(3)优化分子靶向治疗药物的最佳配伍方案;(4)探索分子标志物指导下的个体化治疗模式.现结合2011年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会(ASCO-GICS)的相关数据,分别就以上问题作一简介,以示抛砖之意.     

胰腺癌靶向治疗的研究现状

胰腺癌是一种恶性程度高、致死性强的疾病,5年生存率小于5％.虽然外科手术和药物的治疗有了较大的进步,但其预后不佳,这与药物的耐药性有密切关系.随着胰腺癌分子生物学研究的进展,目前可以根据患者的肿瘤组织活检特点进行胰腺癌靶向的个体化治疗.基于此,一些靶向于肿瘤细胞和肿瘤微环境的信号通路的新药正在进行前期临床试验.本文就胰腺癌的靶向治疗作简要综述.     

甲状腺癌分子靶向治疗的现状和前景展望

分子靶向治疗是指在分子水平上对肿瘤病因学、基因、受体等认识的深入而发展起来的治疗方法。分子靶向药物对甲状腺癌治疗的途径主要包括:VEGFR酪氨酸激酶抑制剂途径;原癌基因RET靶向治疗途径;R-RAF基因靶向治疗途径及EGFR抑制剂途径。甲状腺癌分子靶向治疗发展迅速,靶向治疗药物应用前景广阔,在传统疗法的疗效达到平台时,为甲状腺癌的治疗开辟了新的方向。     

靶向治疗的不良反应及处理

近年来,肿瘤的靶向治疗取得了飞速发展,但是对于靶向治疗药物的毒性和安全性方面的信息还知之甚少。高血压是血管内皮生长因子抑制剂常见的不良反应,而曲妥珠单抗最主要的不良反应为心脏毒性。其他的不良反应有出血、伤口愈合延迟、胃肠道穿孔、皮肤不良反应、手足综合征、黏膜炎、腹泻、蛋白尿等;此外血栓、可逆性后脑白质病综合征少见但十分严重。早期快速诊断、及时停药是决定病人预后的关键。     

胃癌分子靶向治疗进展

肿瘤分子靶向治疗是指在分子生物学的基础上,以肿瘤组织或肿瘤细胞所具有的特异性（或相对特异性）的结构分子为作用靶点,使用某些能与上述靶分子发生特异性结合的药物抑制肿瘤进展转移,达到直接治疗或导向治疗目的的一类肿瘤治疗策略。目前的这些药物多为单克隆抗体或受体酪氨酸激酶的小分子抑制物。分子靶向治疗的发展也使肿瘤治疗从基于群体数据的＂循证外科（evidence-based medicine）＂阶段,逐步发展到根据肿瘤发病分子机制的个体化治疗阶段。