IDH1/2突变诱导脑胶质瘤基因组高甲基化及肿瘤细胞分化阻滞

目前异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitrate dehydrogenase1/2,IDH1/2)基因突变在脑胶质瘤的致瘤机制还未彻底阐明,但一系列研究提示突变IDH1/2能诱导脑胶质瘤基因组和组蛋白高甲基化,这些表观遗传改变会影响分化相关基因的表达,导致肿瘤细胞分化程度降低,出现恶性表型。同时以突变IDH1/2为抑制靶点的小分子药物能促进肿瘤细胞分化,表现出一定的治疗作用。本文对该方向上的研究进展作一系统综述,期望能为脑胶质瘤的治疗提供一条新思路。     

IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化在脑胶质瘤中表达及关联度分析

目的探讨脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenases 1,IDH1)突变和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)基因启动子甲基化状态及二者之间的关联性。方法收集手术切除并经病理证实的脑胶质瘤组织133例,采用巢式甲基化特异性PCR(nested methylation-specific PCR,n MSP)法和甲基化特异性PCR(methylation specific PCR,MSP)法联合变性高效液相色谱分析(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)法检测脑胶质瘤中的MGMT基因启动子甲基化情况,直接测序法检测脑胶质瘤中IDH1基因的突变情况。采用χ2检验进行IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化关联度的统计分析。结果 133例脑胶质瘤患者中MGMT基因启动子甲基化88例(66.17%),IDH1突变62例(46.62%)。IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化存在关联(P=0.01)。结论脑胶质瘤中IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化之间关联显著,提示两者在脑胶质瘤的发生发展中可能存在相互调节的作用;IDH1突变和MGMT基因启动子甲基化是脑胶质瘤的重要疾病相关因素。     

IDH1 R132H突变对不同级别胶质瘤的影响及相关因素分析

目的 检测人脑不同级别胶质瘤组织中IDH1 R132H突变及胶质瘤细胞系IDH1表达情况,探讨IDH1 R132H突变对不同级别胶质瘤的影响.方法 采用q-PCR法检测U87、U251、LN-229、HS683、U118等胶质瘤细胞系中IDH1表达情况,回顾性收集70例经手术切除、病理确诊的胶质瘤组织标本(实验组)及同...     

IDH1基因突变对胶质瘤诊断及预后意义

目的通过对幕上胶质瘤细胞IDH1基因突变检测,研究IDH1基因突变对胶质瘤临床诊断及预后的意义。方法提取315例幕上胶质瘤(WHOⅠ级3例、Ⅱ级95例、Ⅲ级37例、Ⅳ级180例)患者手术切除标本IDH1基因DNA,经聚合酶链反应扩增后直接测序,同时对患者年龄、性别、肿瘤生长部位、切除范围、Karnofsky生活质量评分和生存时间等进行多因素分析,了解IDH1基因突变对患者预后的影响。结果经对315例胶质瘤标本测序共发现112例发生IDH1基因突变,突变率约为35.56%,均为R132H型突变。不同病理分级胶质瘤基因突变率分别为WHOⅡ级72.63%(69/95)、Ⅲ级24.32%(9/37)、Ⅳ级18.89%(34/180),不同级别突变率比较差异具有统计学意义(均P=0.000);WHOⅣ级胶质瘤发生突变的患者中18例为原发性、16例为继发性胶质母细胞瘤,突变率分别为11.39%(18/158)和72.73%(16/22),后者显著高于前者且差异有统计学意义(χ2=23.654,P=0.001)。生存分析显示,IDH1基因突变对患者预后有显著影响。结论 WHOⅡ～Ⅳ级胶质瘤均可发生IDH1基因突变,其中以WHOⅡ级和Ⅳ级中的继发性胶质母细胞瘤基因突变率较高。IDH1基因突变对患者生存时间有明显影响,发生IDH1突变者预后良好,提示IDH1基因突变对胶质瘤患者诊断及预后有重要临床预测价值。     

术后早期启动放化疗对IDH1突变合并1p/19q联合缺失胶质瘤的疗效

目的 探讨胶质瘤患者术后早期行放疗联合替莫唑胺治疗对脑胶质瘤患者预后的影响.方法 随机数字表法将67例脑胶质瘤患者分为早期治疗组(33例)和标准治疗组(34例),标准治疗组患者术后4周开始标准STUPP方案治疗,早期治疗组患者术后2周予以TMZ治疗,其余与标准治疗组相同.比较2组患者近期疗效、不良反应发生率和总生存率的...     

人脑胶质瘤FAM46A表达与病人预后的关系

目的 探讨人脑胶质瘤序列相似性家族46成员A(FAM46A)的表达与病人预后的关系。方法 收集2016年1月～2019年6月手术切除的人脑胶质瘤标本95例,取同期颅脑损伤减压术切除的非肿瘤脑组织42例为对照组。免疫组化染色检测FAM46A表达情况。胶质瘤病人术后随访2年。结果 胶质瘤组织FAM46A阳性表达率高于对照组（P<0.05）。多因素Cox回归分析显示FAM46A阳性表达是胶质瘤病人生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,FAM46A阳性表达组2年累积生存率明显低于FAM46A阴性表达组（P<0.05）。结论 脑胶质瘤FAM46A呈阳性表达,与病人预后不良有关。     

BCL3基因表达:一个新的胶质瘤预后预测因子

目的研究B细胞淋巴瘤因子3(B-Cell CLL/Lymphoma 3,BCL3)基因表达与胶质瘤预后之间的关系。方法从公用数据库中国脑胶质瘤基因组图谱计划(Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA)和癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中下载了包含BCL3基因表达和患者预后的胶质瘤数据集数据,采用Gene Spring GX 11.0软件进行归一化,使用Cox回归分析和Kaplan-Meier分析进行数据分析。结果在低级别胶质瘤(Low Grade Glioma,LGG)和胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)数据集中,BCL3基因的表达与胶质瘤患者的总生存期(Overall Survival,OS)和无病生存期(Disease-free Survival,DFS)均显著相关(P0.05),在Batch1和Bactch2两个数据集中,BCL3基因表达与胶质瘤患者的OS也均显著相关(P0.05)。以BCL3表达水平中位数为界,将各数据集分为BCL3高表达组和低表达组,分析发现BCL3高表达组的死亡风险均显著高于低表达组,而GBM数据集中BCL3高表达组的肿瘤复发风险显著高于低表达组。结论 BCL3基因表达与胶质瘤的预后显著相关,且BCL3基因的高表达预示着较差的预后。BCL3基因表达是一个新的胶质瘤预后预测因子。     

胶质瘤IDH1基因突变与胶质瘤干细胞相关基因表达的相关性研究

目的 研究原发性、原位复发性胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(IDHI)基因突变情况,分析胶质瘤干细胞相关基因的变化情况与IDH1基因突变的相关性. 方法 选取新疆自治区人民医院神经外科自2010年8月至2011年8月间手术切除并经病理证实的人脑胶质瘤标本43例,其中原发30例,复发13例,应用PCR检测标本中IDH1基因多态性,流式细胞术检测肿瘤组织中CD133、nestin的表达. 结果 基因测序显示原发胶质瘤中17例(56.67％)发生IDH1突变,复发胶质瘤中13例(53.85％)发生IDHl突变,突变类型均为R132H型.流式细胞仪检测显示原发、复发胶质瘤标本中nestin、CD133的阳性表达率与肿瘤的病理分级均成正相关关系(P＜0.05).伴IDHl突变的胶质瘤标本nestin、CD133阳性表达率较IDH1野生型胶质瘤增多,差异有统计学意义(P＜0.05).与原发肿瘤比较,复发肿瘤中nestin、CD133阳性细胞表达率明显增高,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 IDH1突变在原发、复发性胶质瘤中发生频率均很高,可上调干细胞相关基因Nestin和CD133的表达.复发肿瘤中升高的干细胞相关基因与肿瘤发生及复发密切相关.     

IDH1R132H抗体在测定人脑胶质瘤中IDH1突变的意义

目的研究IDH1R132H抗体(IMab-1)在测定人脑胶质瘤中IDH1突变中的作用。方法使用IDH1R132H抗体,通过免疫组织化学及Western-Blot方法检测97例人脑胶质瘤及9例其他中枢神经系统肿瘤,10例对照组脑组织的IDH1突变情况,比较其与采用基因片段测序方法检测结果的差异。结果 IDH1基因阳性测定结果:免疫组织化学方法为46例,Western-blot方法为49例,基因片段测序方法为52例,三者在统计学上无差异性。结论使用IDH1R132H抗体,通过免疫组织化学及Western-Blot方法检测人脑胶质瘤中IDH1突变情况,虽然有一定的假阴性,但准确率较高,操作方便,为一种便捷良好的检测IDH1突变的方法。     

PTEN基因变异与人脑胶质瘤预后的关系研究

目的探讨PTEN基因变异与人脑胶质瘤病理级别、生存期及病人年龄、性别、肿瘤生长部位的关系。方法应用聚合酶链反应-单链构象多态性电泳分析（PCR-SSCP）结合银染技术和双重PCR技术．检测80例胶质瘤PTEN基因9个外显子点突变与基因缺失情况。结果15例（18．8％）发生基因点突变。27例（33．8％）存在基因缺失。PTEN基因失活与星形细胞瘤病理分级显著性相关（P〈0．05）。其中高度恶性胶质瘤（Ⅲ～Ⅳ级）的突变率（31．3％）和缺失率（52．1％）明显高于低度恶性者（Ⅰ～Ⅱ级）（P〈0．05）；与病人性别、年龄及肿瘤生长部位无关。PTEN基因第5、6和8外显子是胶质瘤病人的热点基因突变区。PTEN基因失活的胶质瘤病人生存期明显低于基因正常者。结论人脑胶质瘤PTEN基因与病理分级和生存期关系密切。可作为一项独立的预后指标。     

星形细胞胶质瘤中IDH1基因突变及DNA甲基化分析

目的 分析星形细胞胶质瘤患者IDH1基因突变分布与病理级别、预后的关系;探讨DNA甲基化是否为IDH1基因调控的模式之一.方法 直接测序法检测91例星形细胞胶质瘤组织样本中IDH1的突变分布;重亚硫酸盐测序法检测9例星形细胞胶质瘤中IDH1启动子DNA甲基化水平.结果 91例星形细胞胶质瘤患者中35例存在IDH1突变(38.5％),均为R132H突变.WHO Ⅰ级肿瘤中未检测到IDH1突变;WHOⅡ～Ⅳ级原发性星形细胞胶质瘤中IDH1突变率分别为70.6％、62.1％、12.5％,突变率与病理级别呈负相关(r=0.522,P＜0.001);7例继发性多形性胶质母细胞瘤中有5例(71.4％)发生突变,突变类型与原发肿瘤一致.IDH1突变型胶质瘤患者中位生存期较IDH1野生型患者明显延长(P＜0.05).9例胶质瘤患者IDH1启动子均未检测到DNA甲基化改变.结论 IDH1突变在星形细胞胶质瘤中发生频繁,是预后改善的指标;DNA甲基化可能未参与IDH1基因表达的调控.     

IFI 30、PD-L1在人脑胶质瘤中的表达及与病人预后的关系

目的 探讨γ干扰素诱导蛋白30（IFI 30）、程序性死亡因子配体1（PD-L1）在人脑胶质瘤中的表达及与病人预后的关系。方法 选择2015年5月~2019年5月手术切除的103例人脑胶质瘤组织和瘤旁组织，采用免疫组织化学染色检测IFI 30、PD-L1表达情况。随访24个月，记录无进展生存期和总生存期。结果 胶质瘤组织IFI 30、PD-L1高表达率[分别为70.87%（73/103）、68.93%（71/103）]明显高于瘤旁组织[分别为19.42%（20/103）、21.36%（22/103）；P<0.001]。胶质瘤组织IFI 30表达水平与PD-L1表达水平呈明显正相关（r=0.583，P<0.05）。随访24个月，生存75例，死亡28例；多因素logistic回归分析显示，IFI 30高表达、PD-L1高表达是增加病人死亡风险的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示，IFI 30高表达组2年累积生存率（64.52%）和2年累积无进展生存率（65.56%）均明显低于低表达组（分别为82.25%、89.45%；P<0.05）。PD-L1高表达组2年累积生存率（61.78%）和2年累积无进展生存率（60.14%）均明显低于低表达组（分别为88.52%、79.86%；P<0.05）。结论 人脑胶质瘤组织IFI 30、PD-L1呈高表达，与病人不良预后密切相关。     

Geminin表达水平与脑胶质瘤病人预后的关系

目的 探讨Geminin表达水平与脑胶质瘤病人预后的关系.方法 收集2014年1月～2017年1月手术切除并经术后病理证实的脑胶质瘤标本90例,以及因颅脑损伤内减压术切除的非肿瘤脑组织50,采用PCR检测Geminin mRNA表达水平.90例脑胶质瘤根据Geminin mRNA表达水平中位数分为高表达组和低表达组.9...     

胶质瘤组织TMEM168的表达与病人预后的关系

目的 探讨跨膜蛋白（TMEM）168在胶质瘤组织中的表达及其与病人预后的关系。方法 选取2014年6月至2016年9月手术切除的符合标准的脑胶质瘤140例和颅脑损伤内减压术中切取的非肿瘤脑组织50例为对照,免疫组化染色检测TMEM168的表达。胶质瘤病人随访截止2021年10月,记录总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。结果 胶质瘤组织TMEM168高表达率[70.71%(99/140)]明显高于对照组[22.00%(11/50);P<0.05]。高级别胶质瘤组织TMEM168高表达率[81.58%(62/76)]明显高于低级别胶质瘤组织[57.81%(37/64);P<0.05]。140例胶质瘤术后随访3～60个月,死亡46例,复发87例。多因素Cox回归分析显示,TMEM168高表达是胶质瘤病人OS和PFS不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,TMEM168高表达胶质瘤病人中位OS、PFS较低表达病人明显缩短（P<0.05）。结论 胶质瘤组织TMEM168呈高表达,与胶质瘤病人不良生存预后有关。     

胶质母细胞瘤PPFIBP1的表达及其临床意义

目的 探讨PPFIA结合蛋白1(PPFIBP1)在胶质母细胞瘤中的表达及其与病人生存预后的关系。方法 选取2011年6月至2018年6月手术切除的胶质母细胞瘤116例,另选取颅脑损伤内减压术中切除的非肿瘤脑组织68例为对照,用免疫组化染色法检测PPFIBP1的表达。随访截止2021年6月,记录总生存期和无进展生存期。结果 胶质母细胞瘤组织PPFIBP1高表达率[67.24%(78/116)]明显高于对照组[17.65%(12/68);P<0.05]。多因素Cox回归分析显示,PPFIBP1高表达是胶质母细胞瘤病人总体生存预后和无进展生存预后不良的独立危险因素（P<0.05）。生存曲线分析显示,PPFIBP1高表达组中位总体生存期和中位无进展生存期较低表达组均明显缩短（P<0.05）。结论 PPFIBP1在胶质母细胞瘤中呈高表达,与病人不良生存预后有关。     

RSF-1在胶质瘤组织中的表达及其与病人预后的关系

目的 探讨染色质重塑因子1（RSF-1）在人脑胶质瘤中的表达及其与病人预后的关系。方法 采用免疫组织化学染色法和免疫印迹法检测2010年1月~2013年4月手术切除的121例胶质瘤组织和2017年6月~2018年9月颅脑损伤内减压术中切取的50例正常脑组织RSF-1的表达水平。胶质瘤病人随访时间截止至2019年4月。多因素Cox比例回归风险模型分析影响胶质瘤病人生存预后的因素。结果 免疫组化染色结果显示胶质瘤组织RSF-1高表达率（66.12%,80/121）明显高于正常脑组织（0%;P<0.001）。免疫印迹法检测结果显示,胶质瘤组织RSF-1蛋白表达水平明显高于正常脑组织（P<0.05）,而且,随胶质瘤级别增高,RSF-1蛋白表达水平明显增高（P<0.05）。多因素Cox比例回归风险模型分析结果显示,术前KPS评分<80分、WHO分级为Ⅲ~Ⅳ级、术后未化疗和RSF-1高表达是胶质瘤病人总生存期和无进展生存期缩短的独立影响因素（P<0.05）。RSF-1高表达病人总体生存期[中位数（M）:13个月;四分位间距（IQR）:11~26个月]较低表达者（M:26个月;IQR:20~36个月）明显缩短（P<0.05）。 RSF-1高表达病人无进展生存期（M:11个月;IQR:7~23个月）较低表达者（M:21个月;IQR:16~28个月）明显缩短（P<0.05）。结论 RSF-1高表达可能预示着胶质瘤病人的不良生存预后     

人脑膜瘤组织Slit2、Robo1的表达与术后复发的关系

目的 探讨人脑膜瘤Slit、Robo的表达与术后复发的关系。方法 收集2016年1月至2021年4月手术切除的脑膜瘤104例,另选取颅脑损伤内减压术切除的非肿瘤脑组织50例（对照组）,用免疫组织化学染色法检测Slit2、Robo1的表达水平。术后随访1年,判断肿瘤复发情况。结果 104例中,术后1年复发22例,复发率为21.15%。脑膜瘤组织Slit2低表达率[37.50%(39/104)]明显低于对照组[70.00%(35/50);P<0.05]。脑膜瘤组织Robo1高表达率[59.61%(62/104)]明显高于对照组[34.00%(17/50);P<0.05]。多因素logsitic回归分析显示,Slit2低表达、Robo1高表达是脑膜瘤术后复发的独立危险因素（P<0.05）。结论 脑膜瘤组织Slit2呈低表达,而Robo1呈高表达,二者均与术后复发有关。     

伽玛刀治疗三叉神经痛显效、复发时间及安全性的生存分析

目的探讨影响伽玛刀治疗三叉神经痛患者预后及安全性的相关因素。方法收集行伽玛刀治疗三叉神经痛患者92例,随访并观察术后疼痛缓解显效、复发时间及不良反应,分析影响预后的因素。结果病程、靶点脑桥缘距离、手术史是影响三叉神经痛伽玛刀术后显效时间的独立风险因素(RR=0.505,95%CI 0.297~0.859,P=0.012;RR=0.556,95%CI 0.333~0.929,P=0.025;RR=5.127,95%CI 1.746~15.052,P=0.003)。手术史、病程与伽玛刀治疗三叉神经痛的复发时间相关(χ~2=5.628,p=0.018;χ~2=3.863,p=0.049)。COX生存分析显示手术史、病程不是影响三叉神经痛伽玛刀术后复发时间的独立风险因素(p=0.089;p=0.458)。靶点脑桥缘距离8mm组较≥8mm组的不良反应率高(χ~2=3.993,p=0.046)。结论病程3年、靶点脑桥缘距离较短、无手术史是影响患者术后显效时间的积极因素。靶点脑桥缘距离较短可能导致不良反应相对增多。