丹参素及其衍生物心血管作用机制的研究进展

丹参素是丹参的主要水溶性活性成分之一,具有多种药理活性,尤其对心血管系统具有明显的保护作用。笔者从抗凋亡、抗氧化、抑制钙超载和作用于炎症反应通路等方面,对丹参素及其衍生物心血管药理作用机制进行综述。     

丹参素及其衍生物的合成研究进展

丹参素是唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.和甘西鼠尾草根的水溶性药用成分,属于酚性芳香酸类化合物,化学名为β-（3,4-二羟基苯基）乳酸[D（＋）β-（3,4-dihydroxyphenyl）lacticacid],分子式为C9H10O5。在丹参素的结构中,羧基α-位为手性碳原子,天然来源的丹参素为R构型,化学结构式见图1。     

丹参素衍生物的研究进展

丹参素是从中草药丹参中提取分离得到的一类酚酸件化合物。具有多种药理活性,对心血管系统具有明显的保护作用。有关丹参素衍生物的研究一直为科研人员所关注,本文对这些文献进行了系统地分析整理,旨在为进一步深入开展丹参素的结构改造和药物创新研究提供依据。     

丹参素及其衍生物的合成方法

目的介绍丹参素及其衍生物的化学合成方法。方法检索近60年来国内外常用数据库中丹参素合成方面的研究，对丹参素及其衍生物的化学合成方法进行归纳分析。结果近60年来丹参素及其衍生物的合成取得了较大的发展。结论预测了丹参素及其衍生物合成方法的发展趋势，并为以后更深层次的研究提供了有用的理论方法。     

新型丹参素衍生物的合成与初步活性研究

目的对丹参素进行结构修饰,改善其理化性质和生物活性。方法以丹参素为母核结构,设计并合成丹参素衍生物。建立叔丁基过氧化氢诱导心肌细胞损伤模型,MTT方法检测丹参素及其衍生物对叔丁基过氧化氢诱导的H9c2细胞损伤的保护作用。结果合成了5个全新丹参素衍生物（2、3、4、7、8）,其化学结构经现代波谱学方法确认。结论丹参素羧基部位进行酯键修饰能明显增加其抗氧化活性,结果优于酰胺键。     

丹参素衍生物药理作用研究进展

目的综述近年来国内外关于丹参素衍生物在药理作用、药效机制、药代动力学方面的研究进展,为研制开发丹参素类创新药物及指导临床应用提供参考。方法搜集近年来与丹参素衍生物药理研究、药效机制研究、药代动力学研究相关的国内外文献,以功效为分类依据进行归纳和分析。结果丹参素类衍生物药理作用研究主要集中在心血管系统,对其作用机制研究也逐渐深入,但对药代动力学研究较少。结论以丹参素钠、丹参素冰片酯（DBZ）、丹参素异丙酯（IDHP）为代表的丹参素衍生物研究较深入,为其进一步的剂型开发和指导临床合理用药奠定了基础。     

血管生成素2促进缺血心肌细胞凋亡

目的探讨血管紧张素对缺血部位心肌细胞凋亡的影响及可能机制。方法实验动物分假手术组、模型组和实验组。细胞凋亡情况采用原位缺口末端标记法及流式细胞仪Annexin V/PI双标检测法,检测心肌细胞凋亡情况,并通过TR-PCR法检测Bcl-xl和Caspase-3的mRNA表达。结果与假手术组比较模型组凋亡细胞增多,实验组凋亡的细胞数进一步增加。模型组Bcl-xl的mRNA表达下降,实验组下降更明显及模型组Caspase-3的mRNA表达增高,实验组表达最高。结论血管生成素2促进缺血心肌细胞凋亡,其机制可能与抑制Bcl-xl表达及促进Caspase-3表达有关。     

川芎嗪抗大鼠心肌缺血及抗心肌细胞凋亡作用

目的研究川芎嗪对心肌缺血大鼠模型及心肌细胞凋亡的影响。方法建立大鼠心肌缺血模型,将24只大鼠按随机化原则分为对照组、高剂量组、低剂量组、假手术组。各组均测定心肌缺血和梗死范围以及CPK、LDH指标,并应用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（TUNEL法）测定各组心肌细胞凋亡及凋亡指数,比较各组间差异。结果高剂量组较对照组和低剂量组能明显降低心肌缺血大鼠模型的危险指数,降低心肌中CPK、LDH的升高。高剂量组能明显降低心肌细胞的凋亡指数,对心肌细胞凋亡的保护作用均明显高于生理盐水和低剂量组,与假手术组无统计学差异。结论川芎嗪对心肌缺血大鼠模型心肌梗死有明显保护作用,其作用机制可能与抗心肌细胞凋亡作用有关。     

丹参素及其衍生物药理作用机制和应用研究进展

丹参素是中药丹参最重要的水溶性成分之一,在临床中被广泛用于冠心病心绞痛的治疗,研究表明其具有显著的改善微循环、抗内皮损伤、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集等药理活性。研究证明丹参素主要是通过激活AKT/ERK1/2/Nrf2信号通路对缺血再灌注（ischemia reperfusion,I/R）损伤起到心脏保护作用。丹参素结构中的酚羟基和α羟基羧酸,阻碍了其进一步的开发和临床应用,因此,开发合成出药理活性更高、稳定性和脂溶性更好的丹参素衍生物成为了近年来的研究热点。本文对近年来丹参素的药理作用、分子机制、衍生物研究以及联合应用的研究进展进行了全面综述,以便对丹参素进行更加全面和深入的了解,为丹参素的临床研究提供参考。     

丹参素对大鼠急性心肌缺血的保护作用

目的研究丹参素对大鼠急性心肌缺血的保护作用。方法采用垂体后叶素、异丙肾上腺素和冠脉结扎造成大鼠急性心肌缺血模型,以心电图T波变化,血清CK、LDH为指标,研究丹参素对大鼠急性心肌缺血的保护作用。结果丹参素（6、12、24mg／kg）剂量组均能对抗垂体后叶素及异丙肾上腺素引起的大鼠急性心肌缺血T波偏移,并且能够保护心肌细胞,显著降低冠脉结扎造成急性心肌缺血大鼠血清中CK和LDH溢出。结论丹参素对大鼠急性心肌缺血具有显著的保护作用。     

丹参素治疗心肌梗死的药理作用研究进展

心肌梗死已成为威胁人类生命健康的主要心血管疾病之一。及时挽救濒死心肌组织、减轻心肌细胞再缺血灌注损伤对改善心肌梗死患者预后具有重要临床意义。丹参素是丹参中提取的水溶性酚性芳香酸类化合物,可通过抑制心肌纤维化、降低心肌细胞凋亡、改善心肌细胞代谢、降低炎症反应、减轻氧化应激反应、改善血液流变学、促进新血管形成以治疗心肌梗死。综述了丹参素治疗心肌梗死的药理作用研究进展,归纳其作用机制,为丹参素治疗心肌梗死的临床应用提供参考。     

Design,Synthesis, and Preliminary Cardioprotective Effect Evaluation of Danshensu Derivatives

A series of (R)‐3,4‐dihydroxyphenyllactic acid Danshensu (DSS) derivatives were synthesized, and their cardioprotective effects were evaluated in vitro and in vivo. Among the new derivatives, compound 14 showed significant protective effects in cultured myocardial cells and in the rat model of myocardial ischemia. The therapeutic efficacy of compound 14 was significantly higher than that of its parent compound DSS, and amlodipine, a first‐line treatment for angina pain. Compound 14 potently scavenged free radicals, significantly decreased the levels of LDH and MDA, and inhibited the leakage of CK in animal model of ischemia. We had previously found that compound 14 activated PI3K/Akt/GSK‐3β and Nrf2//Keap1/heme oxygenase‐1 (HO‐1) signaling pathways in H9c2 cells. These results suggest that compound 14 has a unique mechanism of action, that is, multifunctional. Compound 14 may be a new potential therapy for ischemic heart diseases.     

缺氧复氧诱导的心肌细胞凋亡及一氧化氮对此过程的作用

目的　研究缺氧复氧损伤诱导体外培养的新生大鼠心肌细胞凋亡及一氧化氮 (NO)对此过程的作用。方法　取体外培养的新生大鼠心肌细胞 ,分两组 ,一组于 0 95N2 、0 0 5CO2 孵箱中培养 16h、32h、4 8h ,再恢复正常条件培养6h ,造成缺氧复氧损伤的细胞模型 ,TUNEL法观察心肌细胞凋亡形态学特征 ,流式细胞仪检测心肌细胞凋亡率 ;另一组缺氧培养 16h、32h、4 8h后 ,将NO供体亚硝基青霉胺(SNAP)加入培养基中 ,使其终浓度为 10 0 μmol·L-1,再于正常条件培养 6h ,检测心肌细胞凋亡率。结果　心肌细胞在缺氧 16h、32h和 4 8h后复氧 6h ,TUNEL法可检测到阳性的凋亡细胞 ,流式细胞仪检测其凋亡率分别为 :5 5 %±0 7% ,11 0± 1 1%和 14 2 %± 1 6 % ;心肌细胞缺氧培养16h、32h、4 8h后加入SNAP ,再复氧 6h ,流式细胞仪检测其凋亡率分别为 :3 2 %± 0 7% ,7 8%± 0 7%和 10 9%±1 0 %。结论　缺氧复氧损伤引起的心肌细胞凋亡率随着缺氧时间的延长而增高 ;NO对缺氧复氧损伤引起的心肌细胞凋亡有抑制作用     

新型丹参素衍生物的合成与抗心肌缺血活性研究

目的 通过对丹参素进行结构改造,以改善其稳定性和药理活性。 方法 以中药提取的丹参素钠为起始化合物,经酯化反应、甲氧基保护酚羟基、硝化反应等合成新型的丹参素衍生物。建立心肌细胞缺氧模型,用MTT方法检测丹参素及其衍生物对缺氧H9c2细胞的保护作用。 结果 合成了15个全新的丹参素衍生物,并对其进行结构验证;药理活性实验显示,只有少数目标化合物在浓度为5 μmol/L时表现出强于丹参素的活性。 结论 多数化合物的最大药理活性未显现在所选浓度范围内,其活性未必低于丹参素,尚需做进一步探讨。     

异丙酚对第三丁基过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡的保护作用

目的观察异丙酚对第三丁基过氧化氢(t-BHP)诱导的心肌细胞凋亡的影响并探讨可能的机制。方法采用SD新生大鼠进行心肌细胞原代培养。实验分为5组:正常对照组、t-BHP组和异丙酚1、10、30μmol.L-1组。分光光度计法检测细胞内谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)水平和超氧化物岐化酶(SOD)活性;四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)检测细胞线粒体活性,罗丹明123(Rhodamine123)荧光染色、流式细胞仪检测细胞线粒体膜电位(ΔΨm),流式细胞术(FCM)测定细胞凋亡率,Western blot法检测caspase-3的表达。结果与正常对照组相比,100μmol.L-1的t-BHP处理心肌细胞4 h后,细胞内GSH水平明显下降(P<0.05),MDA含量增加(P<0.01),抗氧化酶SOD活性降低(P<0.01),细胞线粒体活性降低(P<0.01),线粒体膜电位ΔΨm明显下降(P<0.01),细胞凋亡率和caspase-3的表达明显升高(P<0.01);异丙酚10、30μmol.L-1能减少过氧化氢所致的细胞中MDA含量升高;提高SOD活性和GSH水平;提高线粒体活性、膜电位;抑制心肌细胞凋亡和caspase-3的表达升高(P(0.05,P(0.01)。结论异丙酚能减弱过氧化氢所致的心肌细胞凋亡,其作用机制可能是通过减少活性氧自由基导致的细胞膜氧化损伤、提高线粒体活性、维持线粒体的膜电位,从而抑制心肌细胞凋亡的发生。     

七十味珍珠丸对大鼠脑缺血再灌注损伤的抗凋亡作用

目的观察七十味珍珠丸(RNSP)对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及抗凋亡机制。方法采用大脑中动脉阻塞模型,实验分组:假手术组、模型组、溶媒对照组和RNSP组。神经功能缺失评分观察大鼠神经缺失体征,红四氮唑染色测量脑组织梗死面积,及Western blot检测海马组织Bcl-2/Bax比值和caspase-3的蛋白表达。结果与假手术组比较,模型组大鼠神经缺失体征明显,脑梗死面积明显增加,Bcl-2/Bax比值减小,caspase-3蛋白表达明显升高。而与模型组比较,RNSP组大鼠神经缺失体征明显改善,脑梗死面积减少,Bcl-2/Bax比值增大,caspase-3蛋白表达明显降低。结论 RNSP对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,与其上调Bcl-2/Bax比值,减少caspase-3蛋白表达的抗凋亡作用有关。