贝利木单抗治疗系统性红斑狼疮的模型化疗效评价

目的:贝利木单抗是一种完全人源化IgGl-X单克隆抗体,可特异性结合可溶性B细胞刺激因子(BLyS),阻止BLyS与B细胞结合,促进B细胞凋亡,是FDA批准的第一个治疗系统性红斑狼疮(SLE)的新药。本研究基于该药物的全球临床文献数据,通过建模分析,评价贝利木单抗治疗SLE效应,定量表达其药效特征,并探索其潜在影响因素,从而建立贝利木单抗治疗SLE的疗效尺度,为治疗SLE的药物开发提供参照。方法:在Pubmed数据库中进行文献检索,纳入贝利木单抗治疗SLE的临床试验研究,提取受试者基线期人口学特征、用药剂量、给药方式、疗效和安全性等信息,建立分析数据库,再构建药效学模型,评价本药的药效特征。采用多种模型评价方法评价模型的稳健性。结果:最终有5篇含疗效文献纳入,涉及11个剂量组(N=3493)纳入模型构建;协变量筛选显示,种族(亚洲人群或非亚洲人群)、年龄、病程、Anti-dsDNA阳性对贝利木单抗治疗SLE的疗效无显著影响,最终未发现对模型参数有显著性影响的因素。模型评价显示本研究建立的模型能较好地描述贝利木单抗治疗SLE的量效关系。最终模型提示,疗效指标SRI应答率在第52周已接近峰值(约达峰值水平99%)。安慰剂组、贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI应答率分别为46.1%、52.9%、57.9%和60.9%。扣除安慰剂效应后,贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI应答率(药物纯效应)分别为6.8%、11.8%和14.8%。结论:贝利木单抗治疗SLE患者的疗效(SRI反应率)在第52周已接近峰值。贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI应答率分别为52.9%、57.9%和60.9%。     

排脓散在小鼠的抗炎作用及其方剂配伍的定量分析

目的:研究排脓散的抗炎作用和复方配伍的定量规律。方法:用正交设计法安排实验,选择醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进为急性炎症模型,以阿司匹林和生理盐水为对照,以血管通透性大小作为炎症指标,定量分析各药味的抗炎作用和相互作用。结果:排脓散及其拆方均不同程度的抑制炎症的渗出,具有抗炎作用。最大效应组合是排脓散全方,与阳性对照药比较无显著性差异(P>0.05),组方的预测效应区间为0.067~0.161(OD值)。全方配伍相互作用分析为拮抗作用,各组分按重要程度排序依次是枳实、白芍、桔梗。结论:排脓散全方对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进具有抑制作用,枳实药效作用最强,但药味间呈现拮抗。     

瑞舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的药效动力学探索

目的：建立舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的群体药效学模型,考察单位体重用药剂量和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的量效关系。方法：从已有的临床研究中,选择合适的受试者,提取其主要疗效指标（服用瑞舒伐他汀钙8周后LDL-C下降率）,及潜在的可能对LDL-C下降率有影响的指标（包括受试者所属试验、年龄、性别、体重和LDL-C基线值等）。用NONMEM软件进行模型拟合和群体药效学参数的估算。用Bootstrap法和蒙特卡洛模拟法分别对最终群体药效学模型进行验证和预测。结果：SigmoidalEmax药效学模型较好地拟合了瑞舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的量效关系,所属试验、年龄、性别、体重和LDL-C基线值等因素对其无影响,最终模型的药效学参数Emax、ED50和γ分别为53.9%,0.072mg/kg和3.76,且参数的相对标准误均较小。Bootstrap法证明了最终模型具有较好的稳定性,蒙特卡洛模拟预测药效的95%可信区间包含了约50%受试者的实测药效。结论：本研究用群体分析方法建立了中国高脂血症人群应用瑞舒伐他汀钙的药效学模型,反映了约50%受试者用药后的药效学特征,说明除剂量外,影响药效因素众多,有待进一步探索。     

北京市大兴区西红门社区居民冠心病危险因素变化分析

目的 分析北京市大兴区西红门社区居民冠心病（CHD）的危险因素变化情况,为制定不同年龄段社区居民CHD的防治措施提供一定依据。方法 选取2009年和2014年均在北京市大兴区西红门社区进行健康体检的居民824名。分别记录纳入居民2009年和2014年的CHD危险因素,包括体质指数、收缩压、舒张压、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血糖。按年龄将研究对象分层：＜40岁,175名;40～60岁,557名;＞60岁,92名。分析按年龄分层后2009年和2014年居民的CHD危险因素变化。结果 2014年研究对象体质指数、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、血糖高于2009年,三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇低于2009年（P＜0.05）;2009年与2014年舒张压比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。＜40岁年龄段居民的2014年收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、血糖高于2009年,高密度脂蛋白胆固醇低于2009年（P＜0.05）;2009年和2014年体质指数、舒张压、三酰甘油、总胆固醇比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。40~60岁年龄段居民的2014年收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、血糖高于2009年,三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇低于2009年（P＜0.05）;2009年和2014年体质指数、舒张压比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。＞60岁年龄段居民的2014年血糖高于2009年,总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇低于2009年（P＜0.05）;2009年和2014年体质指数、收缩压、舒张压、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 血糖升高、高密度脂蛋白胆固醇降低是不同年龄段社区居民共同的CHD危险因素。在3个不同年龄段中,体质指数并非40~60岁社区居民的CHD危险因素。     

新药早期临床试验中的定量药理学方法

定量药理学是一个工具学科,即建模、模拟和预测。本文通过几个常用的定量药理学模型在新药早期临床试验的应用范例,说明其独特的重要价值,包括药代动力学/药效动力学(PK/PD)模型、特殊人群的生理药代动力学(PBPK)模型、基于机制的PK/PD模型、暴露-反应(E-R)模型、基于模型的meta分析(MBMA)。此类模型可以整合众多的试验结果和文献数据,可提取到常规方法无法获得的信息,能够进行模拟预测,为后续临床试验设计提供依据,从而加快研究进度,减低风险。     

排脓散活性成分对小鼠的抗炎作用及其配伍的定量研究

目的：观察排脓散各药味部分活性成分的抗炎作用,并对其不同配伍进行定量研究。方法：选择排脓散中的部分活性组分芍药苷、柚皮苷加新陈皮苷、桔梗皂苷,用正交设计法安排实验,剂量两水平分别为用药和不用药。选择醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进为急性炎症模型,以阿司匹林和生理盐水为对照,以对毛细血管通透性影响作为炎症指标,定量分析各药味活性成分的抗炎作用及相互作用。结果：全方活性成分组合（柚皮苷加新陈皮苷、芍药苷、桔梗皂苷）对醋酸所致炎症渗出的抑制效果与阿司匹林组比较,差异无统计学意义（P〉0．05）,药效模拟结果提示为最大效应组合。与生理盐水组比较,排脓散中各药味活性成分及其他不同配伍组合均不同程度抑制炎症的渗出（P〈0．01）。复方配伍的预测效应区间为0．115-0．170（光密度值）,全部活性成分组合呈现协同作用;各活性成分对复方的贡献按重要程度排列为：芍药苷〉柚皮苷加新陈皮苷〉桔梗皂苷。结论：排脓散各药味活性成分对抑制小鼠腹腔毛细血管通透性均呈正性作用,芍药苷贡献度最大,全方活性成分组合抑制作用最强。采用正交模拟法对复方配伍进行定量分析,有可能挖掘出更多的复方配伍信息。     

西那卡塞和依特卡肽心脏器官疾病相关的不良事件信号分析:一项药物警戒研究

目的 通过挖掘并分析西那卡塞和依特卡肽心脏器官疾病相关的不良事件(CRADE)信号,为临床用药安全提供参考。方法 收集2013年第一季度至2023年第一季度美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库中西那卡塞和依特卡肽的药物不良事件(ADE)报告,采用频数法检测两药的CRADE信号,并分析CRADE发生的频次、信号强度,与用药疗程、治疗剂量的关系等。结果 共纳入ADE报告13 136 477份,其中西那卡塞和依特卡肽CRADE报告分别为631份和327份。在两药的CRADE信号挖掘中均发现了心脏停搏和心绞痛2个新信号,主动脉狭窄和冠状动脉狭窄则是依特卡肽的另两个新信号。西那卡塞各项CRADE信号强度普遍低于依特卡肽。在依特卡肽CRADE信号中,主动脉狭窄和不稳定型心绞痛报告比值比分别为259.307和179.621,远高于其他CRADE。西那卡塞在30 mg·d^-1的给药剂量下,CRADE的报告频次多;当用药疗程大于8周时,CRADE的报告频次更高。结论 有新的西那卡塞和依特卡肽CRADE信号被发现,应用西那卡塞疗程较长,或有心血管疾病的患者应用依特卡肽时,需关注...     

临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

目的 多次给药的蓄积一般由药动学的蓄积指数（Rac）来表达，但计算Rac有多种方法，本文对此进行分析和评价，以确定合理的方法。方法 计算机模拟蒿乙醚真实实验的单、多次给药的血药浓度经时变化，分别采用AUC法、Cmax法、Ctrough法和模型法计算Rac，采用Bootstrap抽样法评价各法的优缺点及适用条件。结果 AUC法和Cmax法较Ctrough法和模型法更为稳定，模型法计算值偏高。药效或毒性呈浓度信赖性者，宜用Cmax法，而药效或毒性时间信赖性和体内药量信赖性时，宜用AUC法。结论 药物蓄积与有效性和安全性均相关，Rac计算方法需根据药物特性进行合理选择。     

新药临床试验的计算机模拟

新药临床试验模拟在新药研发中发挥越来越重要的作用,其对相关信息（尤其是药物的药理学知识）进行综合,用于研究假设并改进试验设计,目的是为了减少试验数目、降低成本、缩短开发时间、提高试验成功率、使数据中的信息最大化。另外,通过模拟还可获得对药物处置和作用的深刻理解。在新药研发中,临床试验模拟可用于对变异进行建模、评估临床操作因素的影响、评估假设、比较和优化试验设计、区分竞争性药物等。本文介绍临床试验模拟的概念、作用、发展历程、方法学,重点说明其在新药开发中的应用及意义,最后做了展望。模拟可用于临床试验的很多方面,这里讨论的模拟主要基于药动学/药效学模型（反映药物的处置和作用）。     

液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中靛玉红的含量及其药动学

目的建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定大鼠血浆中靛玉红的浓度,并研究其在大鼠体内的药动学特点。方法血浆经乙腈沉淀蛋白后取上清进样分析,采用Agilent C_(18)柱,以乙腈:水(70:30,V/V)为流动相,ESI源,负离子检测,检测离子对为m/z 260.9→156.9(靛玉红)和m/z 253.0→225.0(大黄酚,内标)。大鼠禁食过夜后按20 mg·kg~(-1)剂量靛玉红混悬液灌胃,给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12、24和32 h采血。LC-MS/MS法测定血浆药物浓度,绘制血药浓度-时间曲线图,统计矩法计算主要药动学参数。结果靛玉红线性范围为0.1～10μg·L~(-1),定量下限为0.1μg·L-1。低、中、高浓度质控样品的批内和批间精密度均小于8%,低、中、高浓度质控样品和内标提取回收率在93.6%～96.3%,室温稳定性、冻融稳定性及30 d稳定性考察结果均符合要求。药动学参数为t_(max)(4.2±1.0)h,p)(max)(3.7±0.7)μg·L~(-1),t_(1/2z)(4.7±2.5)h,AUC_(0-t)(22.8±8.7)μg·h·L~(-1)。结论所建立的LC-MS/MS法简便快捷、重复性好、灵敏度高,适合于靛玉红的体内药动学研究。