地高辛血药浓度超出安全限值风险预测模型的建立与评估

目的：探讨地高辛血药浓度超出安全限值（2.0 ng·mL^-1）的影响因素并构建相关风险预测模型,为地高辛的安全合理用药提供参考。方法：回顾性分析2019年1月至2020年12月安徽医科大学附属六安医院服用地高辛进行治疗并接受血药浓度监测的153例住院患者的临床资料,将所纳入患者按地高辛血药浓度监测值分为达标组（0.5 ng·mL^-1≤血药浓度值≤2.0 ng·mL^-1）和超限组（血药浓度值>2.0 ng·mL^-1）,对两组患者的性别、年龄、体质指数（BMI）、肾损害情况、日均服药剂量,合并用药情况采用Logistic回归分析筛选地高辛血药浓度超出安全限值的独立影响因素,根据筛选出的独立影响因素建立列线图预测模型,并对该模型进行评估。结果：患者的性别（OR=0.379,95% CI：0.244~0.589）、肾损害情况（OR=0.252,95% CI：0.162~0.391）、日均服药剂量（OR=0.438,95% CI：0.279~0.689）、合用促胃动力药（OR=1.975,95% CI：1.294~3.013）、合用抗菌药物（OR=0.471,95% CI：0.299~0.741）,合用β受体阻滞剂（OR=0.454,95% CI：0.277~0.642）以及合用芪苈强心胶囊（OR=0.096,95% CI：0.026~0.353）是地高辛血药浓度超出安全限值的独立影响因素。根据所筛选出的7项独立影响因素,建立了地高辛血药浓度超出安全限值的列线图预测模型,该模型的C-index指数为0.742,表明该列线图模型具有较好的区分度,对该模型进行验证后发现预测值和观察值基本一致,表明该列线图预测模型具有较好的一致性。结论：本研究通过筛选出地高辛血药浓度超出安全限值的独立影响因素建立了能够预测其相关风险的列线图模型,该列线图有着良好的区分度及一致性,具有较高的临床应用价值,对甄别洋地黄中毒高风险人群,提前准备应对方案有着较为重要的指导意义。     

列线图评估PCI术后服用氯吡格雷发生血小板高反应性风险模型的建立

目的 构建可评估经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后服用氯吡格雷发生血小板高反应性(high on-treatment platelet reaction,HTPR)风险的列线图模型。方法 选取2020年1月-10月于安徽医科大学附属六安医院心血管内科住院并行PCI术治疗的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者作为研究对象,采用整群抽样法将患者分为建模集(n=223)和验证集(n=61),分析建模集患者的临床资料,分别使用单因素和Logistic回归多因素分析发生氯吡格雷HTPR的危险因素,并建立相关列线图预测模型。结果 糖尿病、同型半胱氨酸≥ 15 μmol·L^-1、超敏C反应蛋白≥ 3.0 mg·L^-1、多支血管病变和携带CYP2C19^*2是PCI术后服用氯吡格雷发生HTPR的独立危险因素(P<0.05)。基于以上危险因素建立预测PCI术后服用氯吡格雷发生HTPR的列线图模型,并对该模型进行验证。结果显示建模集和验证集的C-index分别为0.814(95% CI:0.732～0.846)和0.778(95% CI:0.741～0.802),校正曲线均与标准曲线拟合较好,ROC曲线AUC分别为0.845和0.774,表明该列线图模型具有良好的预测能力。结论 导致PCI术后服用氯吡格雷发生HTPR的危险因素较多,本研究基于危险因素建立的列线图模型具有良好的预测能力,可为临床筛查高风险患者和优化抗栓药物治疗方案提供参考依据。     

人参皂苷Rh2调控盘状结构域受体1对糖尿病大鼠肾纤维化和细胞凋亡的影响

目的 分析人参皂苷Rh2（G-Rh2）对糖尿病肾病（DN）大鼠肾纤维化和细胞凋亡的影响及其作用机制。方法 SPF级,雄性,SD大鼠30只,随机分为对照组（Control组）、DN组以及G-Rh2药物干预组。DN和G-Rh2药物干预组大鼠腹腔注射链脲佐菌素构建DN大鼠模型,Control组大鼠给予等量的柠檬酸缓冲溶液注射。待DN大鼠模型构建成功后,G-Rh2药物干预组给予G-Rh2（20 mg·kg-1 ·d-1）连续灌胃12周,Control和DN大鼠给予等量的生理盐水灌胃。HE染色和PAS染色观察大鼠肾组织形态,Masson染色观察大鼠肾组织纤维化程度,TUNEL染色观察肾组织细胞凋亡情况;Western blot检测大鼠肾组织CollagenI、CollagenIII、Cleaved-caspase-3、Bcl-2、DDR1表达水平;免疫组化定位检测肾组织DDR1表达情况。结果 与Control组相比,DN组肾组织纤维化程度加重,细胞凋亡指数升高（P<0.01）,CollagenI、CollagenIII、Cleaved-caspase-3、DDR1表达上调（P<0.01）,Bcl-2表达下调（P<0.01）;与DN组相比,G-Rh2药物干预组肾组织纤维化程度,细胞凋亡指数,CollagenI、CollagenIII、Cleaved-caspase-3、DDR1表达均显著降低（P<0.05或P<0.01）,Bcl-2表达显著升高（P<0.05）。结论 G-Rh2抑制糖DN肾纤维化和细胞凋亡可能与下调DDR1表达有关。     

UGT2B17拷贝数变异的研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-g1ucuronosyltransferase,UGT）是人体内重要的Ⅱ相代谢酶,UDP-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸为其主要的糖基供体。UGT为多基因编码并且含有大量同工酶的超基因家族,包括UGT1和UGT2两个亚家族。UGT2B17是UGT2B家族的一员,越来越多的研究发现UGT2B17基因存在普遍遗传缺失现象,其造成的遗传差异对疾病的影响已引起了众多关注。UGT2B17基因拷贝数变异（Copy Number Variants,CNV）源自4号染色体上一段约120 kb的DNA序列缺失和插入,CNV发生频率高,种族差异明显,与器官移植、骨质疏松、肿瘤发生,乃至兴奋剂检测密切相关。UGT2B17的CNV研究及功能意义具有重大遗传药理学及药物基因组学意义。我们将从UGT2B17的基因拷贝数变异与种族差异、移植排斥反应与肿瘤发生发展等几个方面进行探讨。     

头孢他啶/阿维巴坦在重症革兰氏阴性菌感染临床治疗中的研究进展

头孢他啶(ceftazidime)/阿维巴坦(avibactam)是第3代头孢他啶与新型非β-内酰胺酶抑制剂组合的复合制剂。目前已获批用于治疗医院获得性肺炎(pneumonia)、呼吸机相关性肺炎及复杂性腹腔感染等治疗药物有限的重症感染,且逐步在复杂性尿路感染、颅内感染的临床治疗中开展应用,并表现出明显优势。该文主要从头孢他啶/阿维巴坦的药理作用、药代动力学、临床应用及用药方法等方面作综述,以期为临床用药提供一定参考,促进合理用药。     

HPLC-MS/MS法测定2型糖尿病患者血浆中瑞格列奈

目的建立高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定2型糖尿病患者血浆中瑞格列奈的浓度。方法采用Zorbax Eclipse XDB-C18色谱柱(150 mm34.6 mm,5μm);流动相:5 mmol醋酸铵水溶液(含0.1%甲酸)–乙腈(10∶90);柱温:35℃;体积流量:0.5 mL/min;进样器温度为常温;进样体积:5μL,进样时间:6 min。采用电喷雾离子源(ESI),正离子多反应离子监测(MRM)扫描,瑞格列奈、内标那格列奈的检测离子对分别为:m/z 453.6→230.5、m/z 318.4→166.3。采集规律服用瑞格列奈片的2型糖尿病患者静脉血约4m L,采用HPLC-MS/MS法测定患者血药浓度。结果瑞格列奈在0.1～50 ng/mL线性关系良好,定量下限为0.1 ng/mL。在定量下限(0.1 ng/mL)和低、中、高质量浓度下,准确度为91.71%～103.67%,日内、日间精密度的RSD均小于10%。在低、高两种质量浓度下,瑞格列奈基质效应和提取回收率分别为96.97%～97.62%和81.22%～93.94%,且稳定性较好。结论本方法简单、经济、快速、灵敏,可用于2型糖尿病患者人体血浆中瑞格列奈的测定。     

HPLC-MS/MS法测定人血浆中华法林对映体浓度及其临床应用

目的:建立HPLC-MS/MS法测定深静脉血栓患者血浆中华法林对映异构体的浓度。方法:以华法林-d5为内标,经甲醇沉淀蛋白后,采用CHIRALPAK?AS-3R手性色谱柱(4.6 mm×150 mm,3μm)分离样品,流动相为甲醇-含0.1%甲酸的醋酸铵水溶液(95∶5)。采用质谱检测系统,电喷雾离子源(ESI源),负离子扫描,多反应监测模式(MRM)监测m/z 307.0→160.8(华法林)及m/z 313.0→160.8(华法林-d5)。采集77名深静脉血栓患者稳态血样后,以HPLC-MS/MS法测定血浆中华法林对映异构体的浓度,并计算S-华法林与R-华法林浓度的比值(CS/R)。结果:华法林的2个对映异构体质量浓度在5~1 500 ng·mL-1内线性关系良好,定量下限为5 ng·mL-1。R-华法林批内和批间精密度的RSD为5.0%~8.1%和8.3%~13.4%,提取回收率85.9%~97.7%;S-华法林批内和批间精密度的RSD为6.2%~7.0%和6.8%~15.0%,提取回收率82.4%~93.9%。2个异构体均无基质效应影响,不同条件下的稳定性试验均满足要求。77名患者体内R-华法林与S-华法林稳态血浆药物质量浓度分别为(458.52±226.55)ng·mL-1和(239.63±152.83)ng·mL-1,其血浆药物浓度比值的平均值约为0.53±0.34。结论:本方法快速、简便、可靠,适用于深静脉血栓患者体内华法林对映异构体血药浓度的检测,能够指导临床合理用药。     

以caspase-1介导细胞焦亡筛选治疗糖尿病肾病潜在的中药及单体成分

目的 以caspase-1介导细胞焦亡为基础,筛查并探究中药及单体有效成分治疗糖尿病肾病（DN）的分子机制。方法 利用中药系统药理学分析平台（TCMSP）筛选靶向caspase-1的中药以及活性单体成分,并通过GeneCards数据库检索单体成分潜在的作用基因靶点,运用Cytoscape构建单体化合物-基因靶点网络构图。采用基因本体（GO）功能富集分析和京都基因与基因百科全书（KEGG）通路富集分析,预测中药及其单体的分子作用机制。实验SD大鼠随机分为对照组、糖尿病组（DM）和人参皂苷Rh2药物治疗组（Rh2）。DM组和Rh2组通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）（60 mg/kg）构建DN大鼠,对照组注射等量生理盐水。在造模成功后Rh2组大鼠给予Rh2（20 mg·kg-1·d-1）灌胃12周,对照组和DM组大鼠给予等量生理盐水灌胃。HE染色观察大鼠肾脏形态;Western blot检测焦亡标志蛋白caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18表达;试剂盒检测大鼠血浆IL-1β、IL-18含量以及cathepsin B和cathepsin L活性。结果 人参皂苷Rh2与caspase-1靶点蛋白能够有效分子对接,数据库筛选共涉及14个靶基因,GO功能富集分析共27个条目,其中分子功能（MF）条目4个,细胞组成（CC）条目10个,生物过程（BP）条目13个。KEGG通路富集筛选涉及溶酶体、糖胺聚糖降解、半乳糖代谢和鞘脂代谢通路。DM大鼠造模12周后肾脏出现显著的病理学改变,cleaved-caspase-1、GSDMD-N、IL-1β和IL-18表达显著增加（P<0.05或P<0.01）,血浆IL-1β、IL-18含量显著升高（P<0.01）,cathepsin B、cathepsin L活性显著降低（P<0.01）。与DM组相比,Rh2组大鼠肾脏病变得到显著改善,焦亡标志蛋白（cleaved-caspase-1、GSDMD-N、IL-1β和IL-18）表达显著下调（P<0.05或P<0.01）,血浆IL-1β、IL-18含量显著降低（P<0.01）,cathepsin B和cathepsin L活性显著增加（P<0.05）。结论 人参皂苷Rh2可能通过溶酶体途径抑制caspase-1介导的细胞焦亡进而改善DN肾脏损伤。