基于QbD理念的对乙酰氨基酚双释双层片制备工艺的设计及优化

目的：基于"质量源于设计"（QbD）理念设计并优化对乙酰氨基酚双释双层片（简称为"双层片"）的制备工艺。方法：采用Plackett-Burman考察法确定双层片制备工艺的关键工艺参数（CPPs）;采用Box-Behnken响应面设计,以缓释层的释放度、速释层的溶出度作为关键质量属性（CQAs）,优化双层片的最佳处方、工艺参数;在二次多项式回归模型的基础上建立双层片工艺设计空间,并加以验证。结果：对乙酰氨基酚双层片最佳工艺为：崩解剂量所占比例为9.5%,制粒目数为22目,缓材比例为5∶1;设计空间以Overlay plot方式展示,并加入95%置信区间,设计空间工艺稳定可靠。结论：所制定的工艺对乙酰氨基酚双释双层片制备工艺简单,制剂稳定,适合大工业生产。     

治郁颗粒活性成分大鼠体内分布的研究

目的观察采用经典强迫游泳试验确定治郁颗粒的最佳给药剂量及高效液相色谱法,以芍药苷的含量为内标物,研究治郁颗粒活性成分栀子苷在大鼠体内各组织脏器中的分布。方法以4种剂量小鼠灌胃给予治郁颗粒混悬液,以4 min内累计不动时间为考察指标,确定药物的最佳给药剂量。治郁颗粒混悬液0.02 g/mL灌胃给予大鼠,给药剂量为0.10 mL/kg体质量,连续给药4 d。结果确定药物的浓度为0.02 g/mL为最佳给药浓度,即小鼠剂量为0.2 g/kg体质量,换算成人的服用量为每日4.4 g/60 kg。大鼠末次给药45min后,各组织及血液中均检出栀子苷,各脏器中栀子苷含量大小顺序为肝〉肾〉肺〉脾〉血〉心〉脑,其中脑组织栀子苷含量为（1.223±0.277）μg/g。结论该方法稳定、可行,方中活性成分栀子苷能通过血脑屏障,为治郁颗粒的抗抑郁机制提供了理论依据。     

Plackett-Burman联用Box-Behnken响应面法优化马来酸桂哌齐特脂质体的制备及表征

目的制备并评价马来酸桂哌齐特脂质体(CM-Lip)。方法采用逆向蒸发法制备CM-Lip,以包封率为考察指标,结合鱼骨图分析法和Plackett-Burman(PBD)设计,筛选影响包封率的关键因素;采用Box-Behnken响应面法,对影响CM-Lip包封率的关键因素药物与磷脂比、水合时间、油相(乙醚:乙醇)与水相用量比例进行优化,在二次多项式回归模型的基础上建立CM-Lip制备工艺设计空间,并加以验证,确定CM-Lip最佳处方及制备工艺参数;通过差示热量扫描法(DSC)、红外光谱法验证CM-Lip的形成;采用透射电镜、粒径测定、Zeta电位等对CM-Lip进行表征。结果确定CM-Lip的最佳处方为:药物与磷脂比为1:10,水合时间为1.5 h,油相(乙醚:乙醇)与水相比为3:1;透射电镜证明CM-Lip为球形或椭球形,DSC实验和红外光谱法验证了CM-Lip。CM-Lip的粒径为(114.5±10.3)nm,分散系数(PDI)为0.208,Zeta电位为-17.85 mV,包封率为83.12%,平均载药量为30.17 mg·g^-1。结论CM-Lip制备工艺简单,包封率较高,具有缓释作用,其质量符合2015年版《中华人民共和国药典》要求,为后续新药的开发提供依据。     

基于缓控释技术制备布洛芬双层片的研究及释药机制评价

目的基于缓控释技术制备布洛芬双层片,并探讨其释放机制。方法采用高效液相色谱法建立布洛芬体外分析方法,分别以溶出度、释放度为考察指标,优化布洛芬速释缓释双层片的制备工艺;采用数学模型进行拟合,探讨双层片缓释层的释放机制。结果高效液相色谱法测定布洛芬含量稳定可行。通过比较溶出度—时间曲线、释放度—时间曲线评定各辅料对溶出度、释放度的影响,确定各辅料的最佳种类及用量,筛选最优处方;在释药机理研究中,释药行为符合Ritger-Peppas模型方程。结论基于缓控释技术的布洛芬速释缓释双层片制备工艺简单,速释层增加布洛芬的溶解度,缓释层维持了有效的血药浓度,提高生物利用度,减少了服用次数,适合大工业生产。     

正交试验法优选治郁颗粒提取工艺

目的: 优选治郁颗粒的醇提工艺和水提工艺,为该制剂的工业化生产提供参考. 方法: 采用HPLC测定栀子苷含量,流动相乙腈-水(10:90),检测波长238 nm;以栀子苷提取率为指标,通过正交试验考察乙醇体积分数、加醇量、提取时间及提取次数对醇提工艺的影响.采用UV测定总多糖含量,检测波长490 nm;以总多糖提取率为指标,通过正交试验考察加水量、提取时间及提取次数对水提工艺的影响. 结果: 最佳提取工艺为加6倍量70%乙醇提取2次,每次1.0 h,药渣加10倍量水煎煮3次,每次2.0 h;栀子苷、总多糖提取率分别为0.013 29,0.030 39 g·g^-1. 结论: 该优选工艺合理可行,有效成分提取率高.     

基于配方配伍药效学及正交试验优选复方哈蟆油片配方组成及工艺参数

目的优选复方哈蟆油片配方及提取工艺。方法设黄芪-红景天(A)、黄芪-哈蟆油(B)、黄芪-红景天-哈蟆油(C)3个药物配伍组,每组分别设3个亚组和空白对照组,给不同剂量及配方的提取物30 d后,观察各组小鼠体质量和负重游泳时间。优选出复方哈蟆油片的最佳配方:采用L9(34)正交试验设计,以黄芪甲苷及红景天苷为考察指标,优选出最佳提取工艺条件。结果黄芪+红景天+哈蟆油中剂量组小鼠的游泳时间明显长于对照组(P0.05)。复方哈蟆油片最佳水提工艺为加入8倍量水,煎煮3次,每次1.5 h。结论黄芪+红景天+哈蟆油配方具有显著缓解小鼠体力疲劳的作用。优选的提取工艺对各功效成分提取率均较高,可以为制剂大生产提供依据。     

羟甲香豆素磷脂复合物的制备工艺及形成机制

目的：提高羟甲香豆素的脂溶性,将其制备成磷脂复合物并研究形成机制。方法：采用溶剂挥发法制备羟甲香豆素磷脂复合物;以复合率为考察指标,采用单因素和Box-Behnken响应面试验优化工艺条件;采用差示扫描量热分析（differential scanning calorimetry,DSC）和傅里叶变换红外光谱法（Fourier transform infrared spectrometer,FTIR spectrometer）等探讨复合物形成机制。结果：确定羟甲香豆素磷脂复合物的最佳制备工艺为：反应溶剂为无水乙醇,药磷比为1：3,反应物质量浓度为10 mg·mL^-1,反应温度为50℃,反应时间为2.54 h。复合率为（95.72±0.35）%;DSC和FTIR表明羟甲香豆素磷脂复合物的形成主要依靠氢键作用;磷脂复合物可显著增加羟甲香豆素在水和正辛醇中的表观溶解度和油水分配系数。结论：羟甲香豆素与大豆磷脂通过氢键作用形成复合物并提高了药物的脂溶性,为后续制备成高包封率纳米粒奠定基础。