药物成瘾的机制

药物成瘾是一种反复发作的慢性疾病,尽管有严重不良后果,仍持续地强迫性觅药和用药.成瘾性物质可引起愉悦状态(最初阶段则为欣快)或缓解痛苦.持续用药引起中枢神经系统的适应性改变,导致耐受、躯体依赖、敏化、渴求和复吸.这里所讨论的成瘾性药物是指阿片、大麻、酒精、可卡因、苯丙胺和尼古丁.     

雌激素和雌激素受体调节剂对去卵巢大鼠食物奖赏的影响

目的观察雌二醇、结合雌激素和雌激素受体调节剂对去卵巢大鼠摄食行为的影响。方法摄食行为应用固定比例1的食物强化训练程序, 2%蔗糖水作糖水偏爱试验。结果雌性SD大鼠行双侧卵巢切除后1月体重较假手术组明显增加,自发活动度减少,摄食行为反应没有差异;再经过雌二醇或雷诺昔芬治疗1月后每小时有效摄食反应率为44±36和131±42,均较手术对照组的209±14明显减少(P<0. 05);结合雌激素治疗组的摄食反应率较手术组没有明显差异;雌二醇和结合雌激素治疗后动物糖水偏爱和消耗增加。结论雌二醇、结合雌激素和雌激素受体调节剂通过不同作用方式调节去卵巢大鼠的摄食奖赏行为。     

异丙酚自身给药对大鼠伏隔核内ERK表达的影响

目的观察异丙酚静脉自身给药对大鼠伏隔核内p-ERK表达的影响。方法 SD大鼠随机分为3组(n=6):对照组(C组)、1.00mg/kg异丙酚组(P1组)、1.70mg/kg异丙酚组(P2组)。用静脉自身给药法建立异丙酚精神依赖模型,Westernblotting法检测大鼠伏隔核内p-ERK和ERK的变化。结果 P1组、P2组的异丙酚可以诱发大鼠建立静脉自身给药行为。与P1组相比,P2组大鼠有效鼻触(P<0.01)和注射次数(P<0.01)明显增加。随着异丙酚剂量的增加,大鼠伏隔核内p-ERK/ERK的表达明显增加(P<0.01)。结论异丙酚静脉自身给药增加了大鼠伏隔核内p-ERK的表达,ERK信号转导通路可能参与了异丙酚的精神依赖性。     

边缘下皮层在海洛因觅药行为消退和恢复中的作用

目的研究边缘下皮层在海洛因觅药行为消退和恢复中的作用及可能的作用途径。方法成年SD雄性大鼠采用固定比率程序1(fixed ratio,FR1)进行海洛因自身给药训练,连续14 d,建立海洛因自身给药模型。环境消退12 d,第1～5天消退训练15 min,实验处理组动物在消退训练后立即向双侧边缘下皮层区注射GABA受体激动剂Baclofen+Mus-cimol(BM,0.3+0.03 nmol/侧),可逆性失活该核团。第7～12天消退训练2 h,测定觅药行为消退记忆的保留程度;而另一部分大鼠用同样程序建立稳定的海洛因自身给药模型后,然后,每天进行2 h的环境消退,共14 d,以达到消退标准。实验处理组动物在条件性线索诱导海洛因觅药行为恢复测试前,向双侧边缘下皮层区分别注射PEPA(AMPA受体激动剂,30 ng/侧)和Clenbuterol(β2肾上腺素受体激动剂,8 ng/侧)。测试结束,动物立即断头取脑,分离核团,包括边缘下皮层、伏隔核(NAc)壳部及NAc核部。采用Western blotting检测GluR1,p-GluR1,β2受体和p-CREB的表达水平变化。结果经双因素重复测量方差分析发现:第6～12天的消退训练中,对照组、15 min实验组有效鼻触数均随着时间的推移而下降(P=0.000),组间无显著差异(P=0.071),但时间与分组的交互作用有统计学意义(P=0.02)。与对照组相比,消退训练第6天,15 min实验组的有效鼻触数(76±16)显著高于对照组(33±6)的有效鼻触数(P=0.037);而条件性线索诱导的海洛因觅药行为恢复测定中,PEPA处理组(13±4)和Clenbuterol组(10±3)的有效鼻触数分别显著低于相应复吸对照组(65±18)的有效鼻触数(P=0.042,P=0.046);Western blotting检测发现,与复吸对照组相比,PEPA处理组边缘下皮层区GluR1的表达显著上调,p-GluR1的表达无明显变化,但NAc中GluR1和p-GluR1的表达均显著上调;Clenbuterol组边缘下皮层及NAc壳部中β2受体的表达均上调,p-CREB的表达均显著下调,而NAc核部中的β2受体表达下调,p-CREB的表达上调。结论边缘下皮层区神经元失活对消退过程不影响,但减弱海洛因觅药行为消退学习记忆的保留;边缘下皮层区分别注射AMPA和β2肾上腺素受体激动剂可抑制海洛因觅药行为的恢复;而边缘下皮层和NAc区的GluR1,β2受体和CREB磷酸化不同变化可能分别介导了上述作用过程。     

条件性刺激诱导大鼠建立异丙酚复吸行为

目的：利用条件性刺激诱导大鼠建立异丙酚复吸行为。方法：在固定比率（FR=1）程序下连续训练14 d建立自身给药,大鼠24只,随机分为3组（n=8）：戒断1 d（R1）组、戒断14 d（R14）组和戒断30 d（R30）组。大鼠进行复吸测试2 h（前1 h为实验笼空间环境诱导,后1 h为条件性刺激诱导）,记录动物在2 h内的有效或无效鼻触数。结果：异丙酚自身给药训练14 d,建立了稳定的异丙酚静脉自身给药行为。和无效鼻触相比,有效鼻触数明显增加,差异有统计学意义（P＜0.05）。与R1组比,R14组有效鼻触数显著升高,差异有统计学意义（P＜0.01）,R30组有效鼻触数亦升高,但差异无统计学意义（P=0.057）。条件性刺激诱导的有效鼻触反应比实验笼空间环境的诱导作用更强烈（P＜0.05）。结论：条件性刺激可以诱导大鼠建立异丙酚复吸行为,异丙酚具有明显的复吸特性。     

海洛因复吸模型、机制和干预的研究进展

作者建立了环境、药物可获得性线索以及条件性线索诱导的海洛因复吸模型;观察到在海洛因戒断后条件性线索诱导的海洛因觅药行为可以持续存在,觅药行为的强度与摄入的药物剂量有关;而小剂量海洛因抑制了长时程戒断后的动物觅药行为;发现杏仁核参与吗啡戒断反应,内侧僵核与条件性线索诱导复吸有关;初步观察了多巴胺、GABA以及谷氨酸受体等参与了海洛因复吸过程,为海洛因复吸的治疗研究提供了基础。     

海洛因慢性处理对大鼠脑内一氧化氮合酶阳性神经元数量和形态的影响

目的观察不同浓度海洛因处理对大鼠伏隔核(NAc)、中央灰质背侧(CGd)一氧化氮合酶(NOS)阳性神经元数量和形态的影响。方法将32只SD大鼠随机分成4组,海洛因慢性处理后,采用还原型辅酶Ⅱ-黄递酶(NADPH-d)组织化学方法染色,观察不同浓度海洛因处理对大鼠NAc、CGd区NOS阳性神经元表达的影响。结果0.25mg·kg-1、1.0mg·kg-1海洛因慢性处理组NAc区(38.2±3.8)(36.8±1.9)、CGd区(65.3±1.3)(61.8±1.8)和0.05mg·kg-1海洛因慢性处理组NAC区(44.3±1.4)NOS阳性神经元细胞数较对照组NAc区(29.8±1.9)、CGd区(52.4±2.7)明显增多(P<0.05);0.05mg·kg-1海洛因慢性处理组CGd区(33.9±1.3)和1.0mg·kg-1海洛因慢性处理组CGd区(32.1±1.1)、NAc区(31.0±1.6)NOS阳性神经元胞体面积较对照组(40.8±0.8)有明显缩小(P<0.05);0.05mg·kg-1、1.0mg·kg-1组大鼠CGd区(49.2±2.1)(43.5±1.4)NOS阳性神经元轴突长度较对照组(58.2±3.6)明显变短(P<0.05),而三个处理组NAc区NOS阳性神经元轴突长度差异无显著性(P>0.05)。结论海洛因慢性处理能够引起CGd、NAc区NOS阳性神经元数量增多、胞体缩小、轴突长度变短,提示海洛因慢性处理对NOS阳性神经元有损伤作用,NOS参与了海洛因的依赖过程。     

氟胺酮和氯胺酮的毒性比较研究

目的:分析氟胺酮和氯胺酮的急性毒性及神经毒性作用.方法:急性毒性实验采用"上下法"给药,观察小鼠给予氟胺酮或氯胺酮2 d内的反应,并计算半数致死量(median lethal dose,LD50).神经毒性实验则采用MTT法观察氟胺酮或氯胺酮对神经细胞的毒性作用,并计算半数抑制浓度(half maximal inhib...     

雌性大鼠去卵巢对海洛因复吸和共患精神症状的影响

目的观察性激素对雌性大鼠复吸和共患精神症状的影响。方法成年雌性SD大鼠去卵巢后采用FR1训练程序建立海洛因静脉自身给药行为,连续训练14 d后消退,进行复吸测试,其后应用强迫游泳,高台十字迷宫等分别测试动物的抑郁和焦虑样症状。结果正常对照组和去卵巢组大鼠的自身给药行为如有效反应数和海洛因注射针数没有明显差异,线索诱导和海洛因诱导的复吸行为两组之间也没有显著性差异。在强迫游泳实验中海洛因自身给药的去卵巢组雌性大鼠僵直时间比正常组延长,结果有统计学差异(P<0.01);高台十字迷宫实验中,海洛因自身给药的去卵巢组雌性大鼠在闭合臂停留时间也较正常组增加,结果有统计学差异(P<0.05)。结论研究结果提示雌性激素的减少可能与海洛因奖赏和复吸过程没有密切联系,但海洛因慢性处理后雌性激素缺乏可能更容易共患抑郁和焦虑。     

异丙酚诱发大鼠精神依赖性的评价

目的 评价异丙酚是否可诱发大鼠精神依赖性.方法 清洁级雄性SD大鼠24只,体重240～270 g,周龄14周,麻醉下右颈外静脉置管,7d后开始连续14 d的自身给药实验.随机分为4组(n=6):脂肪乳对照组(C组)、异丙酚0.56 rag/ks组(P1组)、异丙酚1.00 mg,kg组(P2组)和异丙酚1.70 rag/ks组(P1组).实验由计算机控制,每天限定最高注射次数为50次,P1组、P2组和P3组每次分别静脉注射异丙酚0.56、1.00、1.70 mg/kg,C组静脉注射脂肪乳0.1ml/kg.记录大鼠每天有效鼻触次数、无效鼻触次数、注射药物次数及最后3d异丙酚日注射量.结果 与C组和P1组比较,P2组和P1组有效鼻触次数和注射药物次数增加(P<0.01);与P2组比较,P3组有效鼻触次数和注射药物次数增加(P<0.01).C组与P1组有效鼻触次数和注射药物次数比较差异无统计学意义(P>0.05);4组间无效鼻触次数比较差异无统计学意义(P>0.05).P1组、P2组和P3组最后3d异丙酚日注射量呈剂量依赖性(P<0.01).结论 异丙酚诱发大鼠精神依赖性,与其剂量有关.