直接抗病毒药物类抗丙型肝炎病毒药物的黑框警告及预防

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）是引起丙型肝炎的病原体,感染后极易慢性化并导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents,DAA）类抗HCV药物不断发展,临床上用其治疗后持续病毒学应答率逐渐提高,药品不良反应明显减少。但近年来,DAA类抗HCV药物在国外临床应用中出现了一些严重不良反应事件,因此美国食品药品管理局在这些药物的使用说明书中加入了黑框警告。国内今年已开始陆续上市了多个DAA类抗HCV药物,但尚未大规模应用。本文阐述了此类药物的黑框警告内容（包括引起严重皮肤反应、导致心动过缓、严重肝损伤和乙型肝炎病毒再激活）及其发生机制,并提出预防及解决措施,为我国临床合理用药提供参考。     

牛膝多糖硫酸酯体外和体内抗艾滋病病毒作用

牛膝多糖硫酸酯(Achyranthes bidentata polysaccharide sulfate，ABPS)为牛膝多糖经硫酸酯化修饰后获得的产物，其结构清楚、理化性质稳定及分子质量小，具有抗单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒和乙型肝炎病毒等作用。本文研究其在体外和体内的抗艾滋病病毒1型(human immunodeficiency virus type 1，HIV-1)活性。体外采用 ³H掺入法和酶联免疫吸附法测定ABPS对HIV-1逆转录酶和整合酶的活性，其半数抑制浓度(50% inhibiting concentrations,IC₅₀)分别为(2.948±0.556) μmol·L^-1和(0.155±0.030) μmol·L^-1， 但25 μmol·L^-1 ABPS对HIV-1蛋白酶无效。ABPS在MT-4细胞培养内对HIV-1实验病毒株IIIB和在人外周血单核细胞培养内对AZT耐药病毒株的急性感染有较强的抑制作用， 但在HIV-1 IIIB慢性感染的H9细胞培养中则无效。血清药理学研究表明，单次腹腔注射大鼠ABPS 125 mg·kg^-1或连续腹腔注射小鼠ABPS 3 mg·kg^-1(qd×20)后鼠血清在MT-4细胞培养内对HIV-1 P24抗原都有抑制作用，但口服ABPS生物利用度低，灌胃大鼠ABPS 2 g·kg^-1或灌胃小鼠ABPS 300 mg·kg^-1无效。实验结果提示ABPS有抗HIV-1作用，有可能用于防治HIV-1感染，值得进一步研究。     

消旋11-去甲胡桐素A的合成方法改进及其药理学评价

本文发展一个实用改进方法以合成具有抗人免疫缺陷病毒(HIV-1)的天然产物的类似物11-去甲胡桐素A［(±)-1］，方法改进包括以间苯三酚为起始原料与正丁酰乙酸乙酯在饱和氯化氢甲醇存在下，经过Pechmann反应生成5，7-双羟基-4-正丙基香豆素(3)，再与巴豆酸用多聚磷酸作溶剂及催化剂进行酰化，同时分子内环合得到收率为70%关键中间体苯并二氢吡喃酮(4)，并与缩醛1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯用微波辅助催化得到苯并吡喃(6)， 最后用Luche还原以CeCl₃·7H₂O作催化剂， 在低温下经NaBH₄选择性还原化合物(6)得到目标产物即消旋11-去甲胡桐素A (±)-1。上述4步反应总收率32%， 比原方法提高1倍。体外研究表明(±)-1对HIV-1(野株)及耐药株均有明显抑制逆转录酶和P24抗原的活性， (±)-1在细胞培养内分别与作用机制不同的3种治疗艾滋病药物(AZT、 T-20、 Indinavir)都有明显的协同作用。小鼠急性毒性， (±)-1的LD₅₀灌胃给药为735.65 mg·kg^-1， 腹腔给药为525.10 mg·kg^-1。小鼠灌胃给与(±)-1血浆峰浓度(C_max)与药时曲线面积AUC_0-∞分别为0.54 μg·mL^-1及1.08 (μg·mL^-1)·h。为了初步观察(±)-1的体内药效，采用血清药理学方法，小鼠腹腔注射1次(±)-1或临床有效对照药奈韦拉平，30 min和60 min后血清有相似的抑制HIV-1逆转录酶活性。实验结果提示去甲11-胡桐素A值得进一步研究。     

新型苯并咪唑类化合物的合成及抗柯萨奇B3病毒活性

3-硝基邻苯二甲酸酐经氨解、Hoffman降解、水合肼还原及闭环反应得2-芳基-1H-苯并咪唑-4-羧酸,经氯化亚砜酰氯化后与相应的胺反应,制得2-取代芳基-1H-苯并咪唑-4-酰胺类衍生物1a～1g,均为新化合物.并测定了其抑制柯萨奇B3病毒(CVB3)活性.结果显示,化合物1b、1c、1e和1g的活性优于利巴韦林.     

丹参中的一个新化合物及其抗HIV活性

目的研究甘西鼠尾草Salvia przewalskii根的化学成分，检测抗HIV活性。方法用溶媒法、色谱法提取分离单体，光谱法分析鉴定结构。用艾滋病毒1型整合酶(HIV-1 IN)和艾滋病毒1型逆转录酶(HIV-1 RT)测定抗HIV活性。结果分离得到4个化合物，分别鉴别为8-{[7‘-(3’，‘4-二羟基-苯基)-9‘-氧代-7’-丙烯基]氧)-3-(1“-O-β-D-葡萄糖基)-4-羟基-[R-(E)]-苯丙酸(I)，迷迭香酸(Ⅱ)，紫草酸(Ⅲ)和紫草酸B(IV)。结论I为新化合物，Ⅱ～IV为已知化合物。均具有抗HIV活性。     

胸腺因子D对老龄大鼠生长激素的影响

目的　探讨胸腺因子 D对垂体生长激素 ( GH)老龄性改变的逆转作用。 方法 　雌、雄 2 1月老龄 SD大鼠各随机分成两组 ,一组隔日背部皮下注射胸腺因子 D2 mg· kg- 1 ,另一组及 6月青龄雌、雄对照组注射等量生理盐水 :连续处理 3个月后 ,用放射免疫法测定腺垂体组织和血清生长激素。结果 　与雄性青龄对照组相比 ,雄性老年组血清 GH升高 ,垂体组织 GH呈下降趋势 ;给药后 ,这些老年性改变可部分得到改善 ;血清GH在各雌性大鼠间无差异。 结论 　胸腺因子 D可逆转老龄雄性大鼠生长激素的老龄性改变 ,从而延缓衰老     

石蒜碱类衍生物的合成与抗SARS-CoV-2的活性和作用机制研究

本研究设计合成了5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物,在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中,化合物6a表现出较好的活性,半数有效浓度(EC₅₀)和选择指数(SI)值分别为2.36μmol·L^-1和16.52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12 (NSP12)亚基,解离常数(K_D)值为1.36μmol·L^-1。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心,与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。     

胸腺因子D对老龄大鼠垂体-性腺轴内分泌激素的影响

目的　探讨胸腺因子 D对垂体 -性腺轴内分泌衰老的延缓作用。 方法 　雌、雄 2 1月老龄 SD大鼠各随机分成两组 ,一组隔日背部皮下注射胸腺因子 D2 mg· kg- 1 ,另一组及 6月青龄雌、雄对照注射等量生理盐水 ,连续处理 3个月后 ,用放射免疫法测定腺垂体组织、血清 FSF、L H和血清 E2 、T。结果 　与雄性青龄对照组相比 ,雄性老年血清 L H升高 ,血清 T和 E2 下降 ,给药后 ,这些老年性改变可部分得到改善 ,而腺垂体组织FSH和血清 FSH、L H、E2 、T在各雌性大鼠间无差异。结论 　胸腺因子 D可逆转老龄雄性大鼠垂体 -性腺轴内分泌激素的老龄性改变 ,从而延缓衰老     

慢性乙型肝炎患者血清褪黑素的动态变化

目的 观察慢性乙型肝炎患者循环血中褪黑素的变化情况,并初步探讨其产生变化的可能因素和导致的结果。方法 用酶联免疫吸附法、荧光分光光度法和放射免疫法分别测定慢性乙型肝炎患者血清中褪黑素、去甲肾上腺素和游离甲状腺素及三碘甲腺原氨酸水平,总胆红素和转氨酶用全自动生化分析仪测定。结果 慢性乙型肝炎患者血清褪黑素随病情严重程度增加而呈上趋势,至慢性重型乙型肝炎达到峰值,慢性重度和慢性重型组较正常对照、慢性轻度和中度组明显上升（P＜0．05或0．01）;其含量与总胆红素显著相关;与治疗前相比,慢性轻度和中度患者治疗后呈下降趋势,但差异无显著性,而重度组则明显降低。血清去甲肾上腺素浓度随病情严重程度增加而升高,慢性中度和重度组明显高于正常对照和慢性轻度组,但治疗前后无明显改变。慢性乙型肝炎患者游离三碘甲腺原氨酸水平下降,慢性重度组明显低于慢性中度组,治疗后浓度较治疗前明显回升。结论 慢性乙型肝炎患者血清褪黑素水平随病情严重程度增加而上升,其变化可能与患者肝脏功能有关,与去甲肾上腺素水平有关,并可能因此而抑制甲状腺的功能;内源性褪黑素一定程度的上升对慢性乙型肝炎患者康复可能有利,但持续高水平要引起注意。     

丙型肝炎病毒解旋酶活性高通量筛选模型的建立北大核心CSCD

目的建立丙型肝炎病毒(HCV)解旋酶抑制剂高通量筛选模型,筛选抗HCV药物。方法应用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)法检测丙型肝炎病毒(HCV)非结构蛋白NS3的解旋酶活性,并对反应温度、反应缓冲液pH、解旋酶浓度、底物浓度、ATP浓度等反应条件进行优化,建立筛选模型优化反应体系,通过Doxorubicin对反应体系进行验证。结果优化的解旋酶模型测定反应体系和条件为:反应温度为22℃,反应缓冲液pH值为7,酶浓度为5μg/ml,底物浓度为5nmol/L,ATP浓度为2.5mmol/L。用优化的FRET测得2μmol/L Doxorubicin对解旋酶的抑制率为(59.1±17.4)%。结论建立了HCV解旋酶抑制剂FRET法高通量筛选模型,为新型HCV NS3解旋酶抑制剂的研发奠定了基础。