帕博利珠单抗治疗晚期胃腺癌、胃食管结合部腺癌患者的疗效与安全性—Keynote-061/062研究阴性结果解读

摘 要：探索帕博利珠单抗（Pembrolizumab）与紫杉醇比较在PD-L1阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌临床疗效和安全性的两项全球多中心、随机对照、Ⅲ期研究（Keynote-061和062）均以失败告终,导致FDA撤销了Keytruda（可瑞达）在该适应证上的应用。两项研究样本量分别为592例和763例,主要终点均为总生存（overall survival,OS）。结果显示：帕博利珠单抗单药对比紫杉醇二线治疗 PD-L1联合阳性分数（combined positive score,CPS）≥1患者中两组中位总生存期分别为9.1个月和8.3个月,风险比（hazard ratio,HR）为0.82（95%CI：0.66~1.03,P=0.042 1）,中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）分别为1.5个月和4.1个月,风险比为1.27（95%CI：1.03~1.57）;一线治疗的患者（CPS1）帕博利珠单抗OS非劣效于化疗,HR为0.91（99.2%CI：0.69~1.18）,PFS风险比为1.66（95%CI：1.37~2.01）;帕博利珠单抗联合化疗组相比化疗疗效改善没有明显优势,OS风险比为0.85（95%CI：0.70~1.03）;PFS风险比为0.84（95%CI：0.70~1.02）。但在安全性方面,帕博利珠单抗相对于化疗均表现出较好的安全性。帕博利珠单抗单药在晚期胃/胃食管结合部腺癌的研究结果为阴性,其研究策略、方案设计、统计分析、后续布局等均值得进一步讨论和思考。     

指定删失比例的生存数据模拟及R实现

目的探讨生成具有指定删失比例的模拟数据的新方法,并编写完整的模拟数据产生的R代码,方便使用。方法基于Cox比例风险模型框架分别推导考虑和不考虑协变量情况下的删失参数的闭式表达式或核密度估计,并基于R 4.0.2软件编写函数模拟产生满足指定删失比例的生存数据。通过1000次模拟数据来验证生成数据的删失比例是否与指定的删失比例一致。结果函数CenDatNoCov、CenDatBin、CenDatNorm和CenDatMixed可分别返回不考虑协变量,协变量为二项分布、正态分布以及混合分布情况下的删失数据,其中后三者内嵌的函数CensProbBin,CensProbNorm,CensProbMixed可分别得到相应情况下的删失参数值。模拟生成数据的删失比例与指定的删失比例近似相等。结论本研究所提供的方法及编写的R函数可有效生成指定删失比例的数据。     

观察性研究中基于贝叶斯加性回归树的平均处理效应估计

目的 探讨观察性研究中贝叶斯加性回归树估计平均处理效应的统计学性能及适用条件。方法 通过模拟试验和实例分析比较贝叶斯加性回归树与多变量回归、倾向性得分匹配、逆概率加权的估计结果差异。结果 模拟试验表明,在线性假设下,贝叶斯加性回归树的估计表现与常用方法接近。当数据中变量之间关系复杂,存在非线性关系时,贝叶斯加性回归树的估计结果明显优于其他方法。当不满足可忽略性假设时,未观测到的混杂因素导致四种估计方法的结果都会存在偏倚,但是贝叶斯加性回归树的估计偏倚明显小于其他三种方法,结果相对稳健。并在实例中使用该方法估计了戒烟对于体重变化的平均处理效应。结论 在绝大多数观察性研究中,研究结局受到多个因素的影响,研究者很难正确指定变量间的关系。从模型拟合和结果准确性来说,贝叶斯加性回归树是值得推荐的方法。     

meta分析预测法在二分类终点临床试验中的应用

目的 探讨meta分析预测(meta analytic predictive, MAP)法在二分类终点临床试验中借用历史对照组数据的信息。方法 通过模拟试验评价历史试验数据的异质性及先验数据冲突对于研究的Ⅰ类错误及检验效能的影响，并对Secukinumab治疗强直性脊柱炎的实际案例进行分析。结果 当先验数据冲突不存在时，MAP方法能较好地控制Ⅰ类错误并提高检验效能。随着历史试验间异质性增加，Ⅰ类错误会略有膨胀而检验效能略有降低。当先验数据冲突时，会造成Ⅰ类错误膨胀，若历史试验利于试验组优于对照组的结论时检验效能会增加，反之检验效能会降低。Secukinumab治疗强直性脊柱炎的案例显示，MAP方法能够在新试验对照组样本量较少的情况下，借用历史试验信息，可以识别出试验药与对照药的差异。结论 本文对临床试验中信息借用的MAP方法提供了方法学和案例研究支持，评估了先验数据冲突及异质性对信息借用的影响，具有较强的实用价值。