帕博利珠单抗治疗晚期胃腺癌、胃食管结合部腺癌患者的疗效与安全性—Keynote-061/062研究阴性结果解读

摘 要：探索帕博利珠单抗（Pembrolizumab）与紫杉醇比较在PD-L1阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌临床疗效和安全性的两项全球多中心、随机对照、Ⅲ期研究（Keynote-061和062）均以失败告终,导致FDA撤销了Keytruda（可瑞达）在该适应证上的应用。两项研究样本量分别为592例和763例,主要终点均为总生存（overall survival,OS）。结果显示：帕博利珠单抗单药对比紫杉醇二线治疗 PD-L1联合阳性分数（combined positive score,CPS）≥1患者中两组中位总生存期分别为9.1个月和8.3个月,风险比（hazard ratio,HR）为0.82（95%CI：0.66~1.03,P=0.042 1）,中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）分别为1.5个月和4.1个月,风险比为1.27（95%CI：1.03~1.57）;一线治疗的患者（CPS1）帕博利珠单抗OS非劣效于化疗,HR为0.91（99.2%CI：0.69~1.18）,PFS风险比为1.66（95%CI：1.37~2.01）;帕博利珠单抗联合化疗组相比化疗疗效改善没有明显优势,OS风险比为0.85（95%CI：0.70~1.03）;PFS风险比为0.84（95%CI：0.70~1.02）。但在安全性方面,帕博利珠单抗相对于化疗均表现出较好的安全性。帕博利珠单抗单药在晚期胃/胃食管结合部腺癌的研究结果为阴性,其研究策略、方案设计、统计分析、后续布局等均值得进一步讨论和思考。     

利用现实世界数据仿真临床试验：目标试验的发展与应用

临床试验是评价干预措施疗效和安全性的金标准，但存在花费大、耗时长等限制。现实世界数据可为比较性研究提供强大的数据基础，但研究质量参差不齐。本文介绍了仿真目标试验，其利用现实世界数据，按照临床试验的设计，事先定义暴露和结局、设立纳入排除标准、确定时间零点、估计样本量和制定统计分析计划等，以期提高观察性研究的证据等级，并初步讨论仿真目标试验的证据等级评价标准，通过案例解读仿真目标试验。     

指定删失比例的生存数据模拟及R实现

目的探讨生成具有指定删失比例的模拟数据的新方法,并编写完整的模拟数据产生的R代码,方便使用。方法基于Cox比例风险模型框架分别推导考虑和不考虑协变量情况下的删失参数的闭式表达式或核密度估计,并基于R 4.0.2软件编写函数模拟产生满足指定删失比例的生存数据。通过1000次模拟数据来验证生成数据的删失比例是否与指定的删失比例一致。结果函数CenDatNoCov、CenDatBin、CenDatNorm和CenDatMixed可分别返回不考虑协变量,协变量为二项分布、正态分布以及混合分布情况下的删失数据,其中后三者内嵌的函数CensProbBin,CensProbNorm,CensProbMixed可分别得到相应情况下的删失参数值。模拟生成数据的删失比例与指定的删失比例近似相等。结论本研究所提供的方法及编写的R函数可有效生成指定删失比例的数据。