柚皮素抑制马凡综合征小鼠胸主动脉瘤的形成

目的: 探究柚皮素对马凡综合征胸主动脉瘤的作用。方法: 对马凡综合征模型Fbn1^C1039G/+小鼠进行柚皮素灌胃，观察柚皮素对小鼠胸主动脉瘤形成的影响，并在体外利用生物荧光共振能量转移、原子力显微镜、同位素标记配体-受体结合等技术探究柚皮素发挥作用的分子机制。结果: Fbn1^C1039G/+小鼠予以柚皮素长期预防性给药(6~26周)或治疗性给药(20~26周)均显著抑制小鼠胸主动脉瘤的扩张和弹力板的断裂。同时，柚皮素喂养可降低小鼠血管壁Smad2和细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulating kinase 1/2，ERK1/2)的磷酸化以及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)2/9的表达与活性。机制上，柚皮素处理降低血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)受体1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1)下游Gq蛋白介导的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和ERK1/2的磷酸化、钙离子信号和活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells, NFAT)信号，同时柚皮素可降低Ang Ⅱ引起的AT1受体内化及β-抑制蛋白-2与AT1受体的结合，并拮抗与AT1的配体-受体结合；柚皮素可以降低转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号通路下游基因的表达，并显著降低Fbn1^C1039G/+小鼠血浆中过高的TGF-β水平。血小板是体内TGF-β的主要储存细胞，而柚皮素处理可以抑制凝血酶引起的血小板激活，减轻Fbn1^C1039G/+小鼠的血小板活化程度，并降低血小板分泌TGF-β的水平。结论: 柚皮素可能通过抑制AT1受体信号及减少TGF-β产生从而抑制马凡综合征胸主动脉瘤的发生与发展。