两例Coffin-Siris综合征1型患者的临床特征及遗传学分析CSCD

目的对2例不相关的临床表现为发育迟缓和粗犷面容的患儿进行表型和基因变异分析,探讨表型和基因型的相关性,为家系遗传咨询提供依据。方法收集2例患儿及其家系成员的临床资料和家族史,采用全外显子组测序分析患儿致病基因,确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证。结果两例患儿临床均表现为整体发育迟缓、粗犷面容、低张力、先天性心脏病、漏斗胸等,患儿1携带ARID1B基因c.3586delC(p.Gln1196Serfs*15)杂合新发变异,患儿2携带ARID1B基因c.4954_4957delACGT(p.Thr1652Glyfs*31)杂合新发变异,两个变异均未见既往研究报道,且均未见gnomAD数据库收录。结论明确了ARID1B基因的无义变异为两个Coffin-Siris综合征1型患者的致病原因。进一步丰富了中国Coffin-Siris综合征1型患者的表型谱和突变谱,并为受累家庭的产前诊断提供依据。     

两个Bainbridge-Ropers综合征家系的临床表型及基因变异分析CSCD

目的对2个不相关的精神运动发育迟缓、面容异常的患儿进行临床和基因变异分析,探讨临床表型和基因型的相关性,为家系遗传咨询提供依据。方法收集2个家系成员的临床资料和家族史,采用全外显子组测序分析患儿致病基因,确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证。结果两例患儿临床均表现为运动和语言发育迟缓、体格增长缓慢、面容异常,基因分析结果显示家系1患儿携带ASXL3基因c.3096dup(p.P1033Tfs*2)杂合新发变异,家系2患儿携带ASXL3基因c.3253G>T(p.G1085*)杂合新发变异,且这两个变异均未见既往研究报道。结合两个家系患儿的临床表型和基因检测结果,推测这两名患儿均为ASXL3基因致病变异导致的Bainbridge-Ropers综合征。结论报道了两个Bainbridge-Ropers综合征家系,丰富了中国BRS患者的表型谱和突变谱,明确了患儿的遗传学病因,为家系的产前诊断提供了依据。     

纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析

目的对1个纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)家系进行遗传学分析.方法前瞻性研究.选择西安市儿童医院心内科2018年10月确诊的1个HoFH家系先证者及家系成员共20人为研究对象,收集临床资料,提取基因组DNA,对先证者进行全外显子靶向捕获二代测序,并在家系内进行Sanger测序验证.对家系成员杂合突变携带者和未携带者的基因型与表型进行分析.结果先证者为7岁10月龄男性患儿,生后尾骨处皮肤可见圆形绿豆大小黄色皮肤突起,3~4岁起双侧肘关节、膝关节及跟腱处皮肤逐渐出现直径0.5~1.5 cm的黄色瘤样结节,患儿身高、体重、智力发育与同龄儿相同.家族其他成员无类似皮肤黄瘤.患儿总胆固醇(TC)18.16~21.24 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)14.08~15.51 mmol/L,颈部超声提示双侧颈动脉及椎动脉弥漫性硬化斑块,心脏彩超提示主动脉瓣增厚、钙化.基因检测确定了先证者LDLR基因携带c.418G>A(p.E140K)纯合突变,分别遗传自患儿父母,二人为近亲结婚,均携带LDLR-E140K基因杂合突变.家系中携带LDLR-E140K基因杂合突变成员TC、LDL-C和载脂蛋白B分别为(8.40±0.13)、(6.79±0.01)、(1.95±0.05)mmol/L,明显高于未携带者[(4.59±0.28)、(3.35±0.39)、(0.86±0.10)mmol/L,t=7.269、4.595、6.311,P均<0.05].结论LDLR-E140K基因纯合突变致儿童HoFH,携带纯合突变的先证者临床表型最严重,携带杂合突变的家系成员均有高胆固醇血症表型,LDLR-E 140K是家族性高胆固醇血症的致病性变异.     

FARS2基因突变对大鼠表型的影响

目的:探讨苯丙酰胺tRNA合成酶(FARS2)基因点突变对大鼠表型的影响。方法:将FARS2基因点突变大鼠与野生型SD大鼠交配,利用PCR及测序方法鉴定子代大鼠的基因型,观察不同基因型大鼠的表型,利用强迫游泳实验检测FARS2基因突变大鼠运动能力的变化,利用免疫荧光染色方法分析突变型FARS2在大鼠脑内的表达。结果:获得杂合子和纯合子子代大鼠,部分子代大鼠出现运动不协调、肢体瘫痪等之症状,大鼠中枢神经系统中FARS2主要表达在小脑,突变型FARS2的表达降低,强迫游泳实验结果显示FARS2基因点突大鼠游泳姿势平衡性变差。结论:FARS2基因突变可导致大鼠运动协调性降低,可作为研究人类遗传性痉挛性瘫痪的动物模型。     

TRPV4基因新发突变引起的Kozlowski型脊椎干骺端发育不良1例报告

<正>脊椎干骺端发育不良(spondylometaphyseal dysplasia,SMD)是一类罕见的骨骼发育不良性疾病,主要累及脊椎和管状骨干骺端,具有明显的遗传异质性。SMD从影像学及临床表现上可分为多种亚型,其中Kozlowski型脊椎干骺端发育不良(Kozlowski type spondylometaphyseal dysplasia,SMDK)明确为常染色体显性遗传,主要特征为出生后身材矮小及显著的脊椎后侧凸导致的渐进式的骨骼     

新发NAA15基因变异导致常染色体显性遗传精神发育迟滞50型患者的临床特征及遗传学分析

目的 对一个常染色体显性遗传精神发育迟滞50型家系患儿进行临床特征和基因变异分析，探究基因型和临床表型的相关性。方法 收集家系成员的临床资料和家族史，采用家系全外显子组测序分析患儿的致病基因，对可疑的变异位点进行家系Sanger测序验证。结果 该家系先证者临床表现为运动发育落后、语言发育落后、智力发育落后和轻微特殊面容等。测序结果显示先证者携带NAA15基因（NM＿057175.5）c.1807C>T(p.Gln603Term)新发杂合变异。该变异未在文献及疾病相关数据库中报道。该变异导致NAA15蛋白第603位的谷氨酰胺突变为终止密码子，形成截短体蛋白，可能影响蛋白空间构象的稳定性从而影响蛋白功能。保守性分析结果提示上述氨基酸处于蛋白的高度保守区域。结合患儿临床表现及基因检测结果，推测先证者为NAA15基因变异导致的常染色体显性遗传精神发育迟滞50型。结论 明确了NAA15基因的无义变异为一例常染色体显性遗传精神发育迟滞50型患儿的致病原因，进一步丰富了中国该疾病的突变谱，为受累家庭的遗传咨询提供依据。     

全新靶向小分子核酸适配体特异性检测肺癌患者血清标志物的应用研究

目的以纳米磁珠为筛选介质,利用富集配体系统进化技术(SELEX)从肺癌患者血清中筛选得到高特异性、强亲和力的肺癌血清核酸适配体,并进一步构建基于核酸适配体的肺癌血清标志物检测方法。方法以羧基官能团修饰的磁性纳米颗粒为载体、肺癌患者血清为筛选正向靶标、正常人血清为负向靶标,利用SELEX技术从含有77个碱基的随机ssDNA文库中筛选出与肺癌血清特异性结合的核酸适配体,流式细胞术监测筛选进程;当筛选达到饱和时对富集文库进行克隆测序并鉴定克隆的靶标结合特异性。选择性能最优的核酸适配体用于肺癌患者血清标志物的检测,通过50例肺癌患者血清和50例正常人血清鉴定该方法的特异性与敏感度。结果SELEX筛选进行到第9轮时,富集达到最大化。对筛选文库克隆测序,发现seq24和seq85的结合特异性更优,与正常人血清和白蛋白几乎不结合。核酸适配体seq24的Kd值为98.56 nmol/L,seq85的Kd值为128.69 nmol/L;将构建的基于核酸适配体seq24的肺癌患者血清检测方法与目前临床应用的方法比较,两者结果一致,阳性检出率为100%;此外,所构建的方法可区分早期和晚期肺癌患者。结论核酸适配体seq24能以高特异性和亲和力识别肺癌患者血清,以其为基础的全新检测体系可为肺癌的早期诊断提供新方法。     

一个遗传性凝血因子Ⅴ缺乏症家系的临床表型及基因分析

目的探讨一个遗传性凝血因子V缺乏症家系的表型特征及其分子致病机制。方法综合分析患儿及其家系成员的临床表现及辅助检查结果,并应用靶向捕获高通量测序及Sanger测序进行变异位点分析和家系验证。结果患儿凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长,Ⅴ因子活性仅为0.1%,但无任何出血征象;基因检测结果显示患儿F5基因上携带父源性c.653T>C(p.F218S)杂合变异和母源性c.3642_3643del(p.P1215Rfs*175)杂合变异,患儿哥哥携带父源性的c.653T>C(p.F218S)杂合变异,符合常染色体隐性遗传规律。其中c.653T>C(p.F218S)为已报道的致病性变异,c.3642_3643del(p.P1215Rfs*175)为国际上未见报道的可疑致病性变异。结论明确了F5基因为该患儿的致病基因,靶向捕获高通量测序结合Sanger测序可以快速准确的对该病进行基因变异检测。