淫羊藿苷元在大鼠体内的血浆动力学和组织分布研究

目的研究淫羊藿中的主要活性成分淫羊藿苷元在大鼠体内的血浆动力学和组织分布特征,为黄酮类天然药物的开发提供依据。方法应用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)测定大鼠血浆及组织中游离淫羊藿苷元(淫羊藿苷元原型)和总淫羊藿苷元(淫羊藿苷元原型及其二相代谢产物的总和)的浓度,并应用Win Nonlin7.0软件非房室模型计算药动学参数。结果大鼠iv淫羊藿苷元(5 mg/kg)后,血浆中游离淫羊藿苷元和总淫羊藿苷元的血药峰浓度(Cmax)分别为(978±107)、(2390±295)ng/m L,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)分别为(422±38)、(3000±932)ng·h/m L,消除半衰期(t1/2)分别为(1.640±0.767)、(3.82±2.16)h。大鼠ig淫羊藿苷元(10mg/kg)后,血浆中游离型淫羊藿苷元及总淫羊藿苷元的达峰时间(Tmax)为0.292h,Cmax分别为(12.90±5.77)、(3800±1110)ng/m L,AUC0-t分别为(12.00±8.01)、(5760±2200)ng·h/m L,t1/2分别为(0.812±0.263)、(2.73±1.28)h。大鼠ig淫羊藿苷元(10mg/kg)后,游离淫羊藿苷元在组织中的分布程度由高到低排序依次为胃、肠、肺(110～220倍血浆)、肝、子宫(20～65倍血浆)、心、卵巢、脾(4～15倍血浆)、骨髓、肾、肌肉(1～2倍血浆)、血浆、脑、脂肪(20%～50%血浆)、睾丸(未检测到);总淫羊藿苷元在组织中的分布由高到低排序依次为肠、胃、肺(1～2倍血浆)、血浆、肝、肾、子宫、卵巢(20%～60%血浆)、肌肉、心、脾、睾丸、骨髓、脂肪、脑(1%～7%血浆)。结论大鼠ig给药后,血浆中游离淫羊藿苷元及总淫羊藿苷元吸收迅速,消除较快,与iv给药相比,游离淫羊藿苷元的绝对生物利用度仅为1.42%,而总淫羊藿苷元绝对生物利用度达到96.0%。血浆中游离淫羊藿苷元的暴露量明显低于总淫羊藿苷元,仅占总淫羊藿苷元暴露量的0.208%,提示淫羊藿苷元ig给药后在大鼠血液循环系统中主要以II相结合型产物暴露为主。但在多数组织中游离淫羊藿苷元的暴露量、暴露持续时间均明显高于血浆,而且游离淫羊藿苷元与总淫羊藿苷元的比例也明显大于血浆。     

干血点采样技术和干血浆采样技术在麦考酚酸药动学分析中的应用

目的 探讨干血点采样技术（dried blood spots,DBS）和干血浆采样技术（dried plasma spots,DPS）在麦考酚酸药代动力学分析中的应用。方法 色谱柱为Ecosil C₁₈（150 mm×4.6 mm,5 μm）,流动相为0.01 moL/L甲酸水（0.1%甲酸）- 乙腈-甲醇（25∶45∶30）,体积流量为0.4 mL/min,柱温为30 ℃,进样量10 μL;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测;考察可能的影响因素并进行临床研究。结果 DBS法和DPS法方法学和临床实验数据均良好。结论 DBS方法和DPS法较一般处理方法简便,用血量少,储存运输方便,在一些药物的药动学分析中能代替一般的处理方法。     

药动学-药效学模型在新药评价中的应用

新药评价已经成为新药研发中最关键的阶段,也是安全合理用药所面临的重大课题。近年来,药动学-药效学(PK/PD)模型受到了越来越广泛的关注,这一模型是将PK和PD两个相互关联的动力学过程有机地结合起来,同时探讨机体对药物的作用及药物对机体的作用,为更全面和准确地了解药物的效应随剂量(或浓度)及时间而变化的规律,从而为临床用药的安全性和有效性提供更为科学的理论依据。着重综述PK/PD模型的发展和在临床前和临床中的应用,证实了PK/PD模型可以为新药评价提供有效的理论指导,并大幅度缩短实验周期,节省实验资源,比传统的药物开发策略更加准确可靠。随着药物评价学的不断完善,模拟软件和模拟条件的标准化,PK/PD模型在未来的药物开发中必将更充分地发挥其重要作用并加速药物开发的进程。     

3-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸在大鼠体内的代谢途径研究

目的 研究3-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸(AKBA)在大鼠体内的代谢途径.方法 大鼠ig AKBA 60 mg/kg后,收集胆汁、尿液及粪便,应用高效液相色谱-四级杆-离子阱质谱(HPLC-QTRAP-MS)技术分析AKBA在大鼠体内的代谢途径.结果 共检测到除原形药物外的15个代谢产物,提示AKBA在大鼠体内的主要代谢途径为去乙酰化、单羟基化、脱氢化及葡萄糖醛酸结合物.结论 AKBA在大鼠体内经历了广泛的Ⅰ相、Ⅱ相代谢,产生的代谢产物主要通过粪便及胆汁排泄;利用QTRAP技术的自动切换扫描(IDA)软件及增强型产物离子(EPI)扫描功能,能够快速得到高质量的MS2谱图,为AKBA代谢产物的鉴定提供了有效的检测手段.     

梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度研究

目的:研究梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度。方法:建立LC-MS/MS分析方法,应用Xcalibur 1.4数据处理工作站,以待测物(梓醇)与内标物(桃叶珊瑚苷)的色谱峰面积比计算大鼠灌胃50、100和200mg/kg和静脉注射50mg/kg梓醇后,各时间的血浆药物浓度。选用DAS 2.0软件计算药动学参数,t检验法统计实验数据,计算生物利用度。结果:梓醇在大鼠体内的药动学过程符合二室模型,大鼠灌胃50、100和200mg/kg梓醇后,AUC0→∞与剂量呈正比,t1/2与剂量无关;大鼠灌胃与静注50mg/kg梓醇后,AUC0→∞分别为(70±23)、(104±11)μg.h.mL-1,该剂量下梓醇的绝对生物利用度为66.7%。结论:梓醇的吸收和消除呈一级动力学特征,在大鼠体内的绝对生物利用度较高。     

丹酚酸B及其活性代谢产物在大鼠体内药动学研究

目的建立了灵敏快速的同时测定大鼠血浆中丹酚酸B及其主要代谢产物丹参素的LC-MS/MS方法。方法以氯霉素为内标,用醋酸乙酯萃取,色谱柱为Symmetry C18柱,流动相为甲醇-乙腈-0.5%甲酸(55︰5︰40),体积流量为0.4 mL/min。选用电喷雾电离(ESI)三重四极杆串联质谱仪,在负离子模式下以选择反应监测(SRM)方式进行检测,用于定量分析的离子反应分别为m/z 717→519(丹酚酸B)、m/z 197→135(丹参素)和m/z 321→152(氯霉素)。结果在该测定条件下丹酚酸B、丹参素和内标物的保留时间分别为3.12、2.60、3.98 min。丹酚酸B的线性范围为10～5 000 ng/mL,r>0.995;丹参素的线性范围为5～5 000 ng/mL,r>0.995,丹酚酸B和丹参素定量限分别为10、5 ng/mL。批内、批间精密度(RSD)均小于12.6%。大鼠ig给予丹酚酸B后,迅速吸收并逐渐转化成丹参素,丹酚酸B和丹参素的Cmax分别为(1.21±0.31)、(0.27±0.05)μg/mL,tmax分别为(0.50±0.00)、(0.56±0.18)h,t1/2分别为(1.20±0.11)、(1.57±0.16)h,AUC0～t分别为(1.31±0.30)、(0.39±0.05)μg.mL?1.h。结论本方法可用于大鼠ig丹酚酸B后的血浆中丹酚酸B及其代谢产物丹参素药动学研究。     

甘草苷体内暴露特征及体外跨膜转运机制研究

目的总甘草素是甘草苷在体内的主要暴露形式,对两者在大鼠体内暴露特征及体外跨膜转运机制进行研究,为以甘草苷单体为新药的进一步开发提供依据。方法采用LC-MS/MS分析方法测定大鼠给药后不同时间点血浆样品中的总甘草素浓度,并应用WinNonlin.6.3软件采用非房室模型的统计矩法计算药代动力学参数;同时测定大鼠ig给药后组织匀浆中的浓度,考察不同类型甘草素在各组织中的暴露特征;应用体外MDCK-MDR1细胞模型,研究甘草苷、甘草素的跨膜转运能力及其机制。结果 ig给药后在大鼠体内,甘草苷不呈线性动力学特征;血浆和大部分组织中主要以甘草素的II相结合产物存在,肝、子宫、卵巢、胃和肠组织中主要为游离甘草素;总甘草素暴露量排序为肠血浆肝肾肺胃子宫卵巢脂肪心脾肌肉睾丸,且不易产生组织蓄积现象;甘草素跨膜转运能力较甘草苷良好,且均不是P-gp转运体的底物。结论甘草苷不呈线性动力学吸收特征;甘草素在组织中暴露特征表现为不同组织中甘草素的存在形式和分布程度差异较大,总甘草素不易产生组织蓄积现象;两者均为被动扩散跨膜转运方式。     

药物的跨膜转运机制研究进展

机体的最基本单位为细胞,药物的体内动态就是其在体内一系列跨膜转运的综合效果,因此掌握药物跨膜转运的特点和机制非常重要。以往在研究药物的跨膜过程时,多通过其理化性质来分析其跨膜能力。药物的理化性质并不是决定其跨膜能力的唯一因素,生物膜上的蛋白质在其跨膜过程中也起到了重要的、甚至是决定性的作用。主要就细胞膜的结构特点、跨膜转运机制及膜上的主要蛋白进行综述。     

干血点采样技术和干血浆采样技术在麦考酚酸药动学分析中的应用

目的 探讨干血点采样技术（dried blood spots,DBS）和干血浆采样技术（dried plasma spots,DPS）在麦考酚酸药代动力学分析中的应用。方法 色谱柱为Ecosil C₁₈（150 mm×4.6 mm,5 μm）,流动相为0.01 moL/L甲酸水（0.1%甲酸）- 乙腈-甲醇（25∶45∶30）,体积流量为0.4 mL/min,柱温为30 ℃,进样量10 μL;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测;考察可能的影响因素并进行临床研究。结果 DBS法和DPS法方法学和临床实验数据均良好。结论 DBS方法和DPS法较一般处理方法简便,用血量少,储存运输方便,在一些药物的药动学分析中能代替一般的处理方法。