新型降糖药沙格列汀在中国精神分裂症合并2型糖尿病患者中的药动学和药效学研究

目的研究沙格列汀片在精神分裂症合并2型糖尿病患者中多次给药后的药动药效学。方法 10例精神分裂症合并2型糖尿病男性住院患者口服沙格列汀片5 mq qd 7 d,在第7天采集12 h内动态血标本,采用HPLC-MS/MS测定血浆中沙格列汀的浓度,同时测定全血样本中血糖水平,并用DAS3.2.4软件对试验数据进行处理,计算药动学参数。结果多次口服沙格列汀片5 mg qd的主要药动学参数ρmax为(16.27±9.28)μg·L-1,tmax为(1.70±0.48)h,t1/2为(3.33±0.59)h,AUC0-12为(45.19±18.67)μg·h·L-1,AUC0-∞为(49.15±19.71)μg·h·L-1。沙格列汀的血药浓度与血糖水平无特异相关性。结论沙格列汀应用于精神分裂症合并2型糖尿病患者药动学特征在正常范围内,安全性较好,对于部分血糖波动较大的患者控制血糖能力一般。     

喹硫平血药浓度的影响因素研究

目的:研究精神障碍患者的性别、年龄、合并用药和不同品牌产品对喹硫平剂量校正后血药浓度/剂量比(C/D)的影响。方法:回顾性分析2018年7月至12月广州市惠爱医院喹硫平血清药物浓度监测的498例精神障碍住院患者的病历。将性别、年龄、合并用药、品牌、日剂量和血清药物浓度等信息录入Excel,计算C/D值,用SPSS 18.0进行统计分析。结果:老年人、中青年和青少年的C/D分别为(0.65±0.56)×10~(-3) d·L~(-1),(0.39±0.43)×10~(-3) d·L~(-1)和(0.27±0.29)×10~(-3) d·L~(-1),差异具有统计学意义(P 0.05)。合并多奈哌齐或舍曲林时,C/D分别为(0.98±0.70)×10~(-3) d·L~(-1)和(0.20±0.13)×10~(-3) d·L~(-1),与未合并用药时C/D(0.51±0.60)×10~(-3) d·L~(-1)相比,差异具有统计学意义(P 0.05)。性别和不同品牌药品对C/D无影响。结论:老年人需适当减少剂量,谨防发生不良反应,而青少年可能需要更高的剂量才能使血药浓度达到治疗参考范围。合并使用舍曲林或多奈哌齐时,建议适当调整剂量,密切监测患者血药浓度。     

高效液相色谱-串联质谱法测定人血清中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛浓度的不确定度评价

目的：评价高效液相串联质谱（Liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）法测定人血清中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛浓度的不确定度。方法：对可能会引入不确定度的步骤进行分析,包括测量重复性、样品称量、溶液配制、样品处理、仪器允差、基质效应、提取回收、标准曲线拟合等,评估扩展不确定度。结果：文拉法辛低（12 ng·mL^-1）、中（120 ng·mL^-1）、高（300 ng·mL^-1）浓度质控样品的拓展不确定度分别为：U_L=0.847 ng·mL^-1,U_M=7.518 ng·mL^-1,U_H=20.776 ng·mL^-1;O-去甲基文拉法辛低（60 ng·mL^-1）、中（600 ng·mL^-1）、高（1 500 ng·mL^-1）浓度质控样品的拓展不确定度分别为：U_L=11.666 ng·mL^-1,U_M=91.479 ng·mL^-1,U_H=254.523 ng·mL^-1（P=95%,k=2）。结论：LC-MS/MS法测定人血清中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛浓度的不确定度主要来源于标准曲线拟合、基质效应和提取回收过程。选择合适的同位素氘代内标浓度能够有效降低标准曲线拟合过程引入的不确定度。     

56℃加热30min灭活血液标本对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗药物监测的影响

目的:评估新型冠状病毒肺炎疫情期间56℃加热30 min灭活血液标本对5-羟色胺再摄取抑制剂治疗药物监测的影响。方法:血清样品用乙腈蛋白沉淀法前处理,用液相色谱串联质谱法测定艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀和舍曲林血清药物浓度,考察血液标本灭活前后基质效应、血清质控样品灭活后药物稳定性和临床血液标本灭活后对血清药物浓度的影响。结果:6个化合物灭活前后内标归一化基质效应无明显差别,艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、去甲氟西汀和帕罗西汀在该灭活条件下可保持稳定,血液标本灭活后浓度无明显改变,舍曲林灭活后出现降解,而血液标本由于加热后溶血导致细胞内舍曲林扩散至血清中,其灭活后血清浓度反而增加。结论:艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、去甲氟西汀和帕罗西汀的血液标本可用56℃加热30 min灭活处理,而舍曲林在该灭活条件下检测结果不准确。     

蒙特卡洛模拟评价利奈唑胺静脉治疗中国成人休克患者常见革兰阳性菌感染的标准给药方案

目的：蒙特卡洛模拟评价标准给药方案（600 mg/q12h）的利奈唑胺（LIN）静脉治疗中国成人休克患者常见革兰阳性（G⁺）球菌感染的临床有效性与安全性。方法：搜集LIN静脉给药在中国成人休克患者中的群体药动学参数及其对常见G⁺球菌的最低抑菌浓度值（MIC）和其分布频率,分别以24 h血药浓度-时间曲线下面积与MIC之比（AUC_24h/MIC）和稳态最小血药浓度（C_min^SS）作为研究微生物学疗效和临床安全性的目标指数,模拟10 000例次后得到对应目标（AUC_24h/MIC ≥80,C_min^SS<7 mg·L^-1）的达标概率（PTA）。结果：对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌,仅当MIC≤2 mg·L^-1时方可达满意抗菌活性（PTA=100%）,而对肺炎链球菌,均可达满意抗菌活性（PTA=100%）;C_min^SS与协变量血小板计数呈负相关关系,当C_min^SS <7 mg·L^-1时的PTA为6.53%。结论：对于LIN静脉治疗中国成人休克患者金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌感染,当MIC≤2 mg·L^-1时,标准给药剂量能获得较好抗菌疗效,而对于肺炎链球菌感染则均可达满意抗菌活性。此类患者标准给药剂量方案下其血小板减少症风险亦较高,必要时应根据临床情况适当减量。     

HPLC-MS/MS法同时测定人血清中利培酮与帕利哌酮及奥氮平和喹硫平的浓度

目的建立同时测定人血清中利培酮、帕利哌酮、奥氮平和喹硫平质量浓度的方法。方法临床血清样本经蛋白沉淀法处理。用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS/MS)检测,色谱柱为Eclipse XDB C₁₈(4.6 mm×50 mm,1.8μm),流动相为甲醇-水-乙腈(含2.5 mmol·L^-1甲酸铵)=37.5∶12.5∶50,流速为0.5 mL·min^-1,柱温35℃,进样量2μL。用电喷雾离子源,多反应监测(MRM)模式,用于定量分析的离子对分别为m/z 427.3→m/z 207.2(帕利哌酮),m/z431.3→m/z 211.2(帕利哌酮-D4),m/z 411→m/z 191(利培酮),m/z 415.4→m/z 195.2(利培酮-D4),m/z 384.3→m/z 253.1(喹硫平),m/z 392.3→m/z 258(喹硫平-D8),m/z 313→m/z 256(奥氮平),m/z 316→m/z 256(奥氮平-D3)。结果利培酮标准曲线方程为y=0.67x+4.94×10^-4(R^2=0.999 4),线性范围为1~100 ng·mL^-1;帕利哌酮标准曲线方程为y=0.68x+0.14×10^-2(R^2=0.999 6),线性范围为1~100 ng·mL^-1;奥氮平标准曲线方程为y=1.33x-0.65×10^-2(R^2=0.998 6),线性范围为2~200 ng·mL^-1;喹硫平标准曲线方程为y=1.80x-2.08×10^-2(R^2=0.999 4),线性范围为8~800 ng·mL^-1,4个目标物线性良好,批内及批间精密度均小于15%,提取回收率均大于90%。血清混合质控品在室温放置24 h、-70℃冻存34 d、冻融3次准确度均在85%~115%。结论本方法能同时测定血清中利培酮、帕利哌酮、奥氮平和喹硫平的浓度,方法简便、快速、灵敏,简化处理流程,缩短检测时间,适用于服用或合用以上药物患者的治疗药物监测,方便给药方案调整。混合质控品稳定性可靠,可用于治疗药物监测。     

星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方及含量测定

目的优化泊洛沙姆温敏水凝胶体系负载布南色林,并对凝胶中布南色林含量进行测定。方法采用直接混合法配备含药温敏水凝胶体系,倒置小管法测定胶凝温度(Tgel)。以Tgel为因变量,25%泊洛沙姆407体积(X1)、50%泊洛沙姆188体积(X2)和1%布南色林药物混悬液(X3)为考察因素,通过星点设计法优化制剂处方。采用高效液相串联质谱外标法测定凝胶中布南色林含量。结果随着泊洛沙姆407体积增加,Tgel呈下降趋势;泊洛沙姆188体积增加,Tgel呈增加趋势;最终选定处方(X1=3.7,X2=0,X3=0.45)。布南色林浓度在1~200 ng·m L^-1范围内线性良好,选择性(y=32 148.1x+6 066.60,R²=0.999 3)、灵敏度、精密度、准确度均符合要求。水凝胶中布南色林浓度为(0.79±0.06) mg·mL^-1。结论本研究提供一种基于星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方的方法,为难溶性药物通过温敏水凝胶体系实施缓释给药途径提供经验和思路。     

抗HER2/neu受体拟肽修饰的紫杉醇白蛋白纳米粒的血液毒性和病理学毒性研究（英文）

纳米制剂具备高载药量、靶向性积聚以及表面修饰性质,被广泛应用于临床诊断和治疗,但是相关的毒性研究很少。为了研究白蛋白纳米制剂静脉注射后对正常组织的毒性,我们先通过高压均质法制备稳定、均一的紫杉醇白蛋白纳米粒,通过共价键将靶向肿瘤细胞HER2/neu受体的拟肽AHNP结合于纳米粒表面得到靶向修饰的纳米粒,并考察其理化性质。建立HER2受体过表达的荷瘤裸小鼠模型,静脉注射纳米制剂和紫杉醇传统注射液后取血进行血常规比较分析,发现紫杉醇白蛋白纳米粒和AHNP靶向修饰的紫杉醇白蛋白纳米粒均避免了传统注射液引起的粒细胞减少症和贫血作用。对动物肿瘤和重要组织进行病理切片、H&E染色分析,发现AHNP靶向修饰显著提高紫杉醇白蛋白纳米粒的抗肿瘤效果。紫杉醇白蛋白纳米粒和紫杉醇溶液均引起严重的肝损伤,AHNP靶向修饰能显著降低纳米粒对于肝脏的损伤,但可能增加个别动物的肺部损伤。