新型KATP开放剂iptakalim对人肺动脉平滑肌KATP通道 mRNA表达的影响

目的研究新型KATP开放剂iptakalim对原代培养人肺动脉平滑肌细胞KATP通道亚基SUR2B／Kit6．1 mRNA表达的影响，以探讨iptakalim治疗肺动脉高压的分子生物学机制。方法分离人手术标本正常肺组织3～4级肺小动脉，原代培养人肺动脉平滑肌细胞。正常组不予干预，试验组分别加入内皮素-1（ET-1）、ET-1＋不同浓度iptakalim或Glyburide等孵育24h。以Trizol法抽提总RNA，逆转录为cDNA，以实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（RQ-RT—PCR）法检测各组细胞KATP通道mRNA表达量。结果 ET-1组SUR2B mRNA的表达量较正常组明显减少。iptakalim呈浓度依赖性拮抗ET-1作用，提高SUR2B mRNA表达量。Glyburide呈浓度依赖性拮抗iptakalim作用，减少SUR2B mRNA表达量。各组Kir6．1 mRNA表达量无统计学差异。结论新型KATP开放剂iptakalim呈浓度依赖性增加原代培养人肺动脉平滑肌细胞KATP通道mRNA表达量，可能成为较有前途治疗肺动脉高压的有效药物。     

盐酸埃他卡林的降压作用及对高血压血管重构的影响

目的 在自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)上，评价盐酸埃他卡林(Iptakalim hydroehlo-ride,Ipt)对高血压血管重构的实验治疗学作用。方法 21只12周龄SHR随机分为3组：Ipt 3mg/kg治疗组，赖诺普利(lisinopril,Lis)12mg/kg治疗组和空白对照组。另设同月龄正常血压Wistar大鼠为正常对照组。大鼠ig Ipt、Lis或蒸馏水10ml/kg，每日1次，连续4周，观察药物对高血压血管重构的影响。结果 实验期4周内，SHR对照组血压和心率持续性进行性增高。其主动脉中层壁显著增厚，中层壁厚与内径的比值(M/L)也显著增大；肠系膜动脉的中层壁显著增厚，内径显著变小，二者的比值显著增大，表明高血压时动脉的结构发生了重构。Ipt能有效控制SHR的血压，降压效果确切，且可抑制SHR心率加快的趋势 ；Ipt治疗可阻止肠系膜动脉和主动脉的结构重构。相同实验条件下，Lis也均能有效控制SHR的血压，降压效果确切，对心率无明显影响；Lis治疗也可阻止肠系膜动脉和主动脉的结构重构。结论 Ipt能有效地控制SHR的血压，可以阻止高血压血管结构重构。     

Iptakalim, a novel ATP-sensitive potassium channel opener, inhibits pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation by downregulation of PKC-α

Iptakalim is a new ATP-sensitive potassium (K ATP ) channel opener, and it inhibits the proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) and pulmonary vascular remodeling. However, the underlying mechanism remains unclear. In the present study, we found that iptakalim significantly decreased pulmonary artery pressure, inhibited pulmonary ariery remodeling and PKC-α overexpression in chronic hypoxia in a rat pulmonary hypertension model. Iptakalim reduced hypoxia-induced expression of PKC-α, ...     

盐酸埃他卡林对麻醉正常血压犬血流动力学的影响

目的:评价盐酸埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)对麻醉正常血压犬血流动力学的影响。方法:Ipt设置0.125,0.25,0.5mg·kg~(-1)三个剂量组,以吡那地尔(pinacidil,Pin)为阳性对照药,生理氯化钠溶液为阴性对照,观察麻醉正常血压犬血流动力学的变化。结果:Ipt0.125,0.25,0.5mg·kg~(-1)静脉注射可轻度降低血压,平均动脉压(MAP)分别下降0.80,1.07和1.33kPa,收缩压(SBP)与舒张压(DBP)下降幅度基本相当。与Pin相比,Ipt降压起效较慢,但作用平稳。Ipt0.125和0.25mg·kg~(-1)静注在降低血压的同时,对心率、心脏收缩、舒张和泵血功能无明显影响,对心脑血流量也无明显影响;对总外周阻力和心电图均无显著影响,但Ipt0.25和0.5mg·kg~(-1)对心脏泵血功能有轻微抑制作用。Pin加快心率且明显抑制心脏舒张功能。结论:Ipt对戊巴比妥钠麻醉正常血压狗有轻度的降低血压作用,对心脏泵血功能有轻微抑制作用。     

盐酸埃他卡林选择性降压作用的研究

目的 :在清醒正常血压犬和“两肾一夹”肾性高血压犬 (RHD)上 ,观察不同剂量盐酸埃他卡林(iptakalimhydrochloride,Ipt)的降压作用特征 ;在清醒正常血压的Wistar大鼠和脑卒中易感型自发性高血压大鼠 (stroke pronespontaneouslyhypertensiverat,SHRsp)上 ,采用无创心功能监测方法 ,观察Ipt对心功能和血流动力学的作用特征 ,以判断其降压作用和对心功能及血流动力学的影响是否具有选择性。方法 :给清醒正常血压犬和RHD口服不同剂量的Ipt,用听诊法测量移于皮鞘内的颈总动脉血压 ,用触诊法测量心率 ,同时记录Ⅱ导联心电图。给清醒正常血压大鼠和SHRsp静脉注射相同剂量的Ipt,采用清醒无创心功能血流动力学实验方法 ,观察Ipt对对心功能和血流动力学的影响。结果 :在RHD模型上 ,单次口服Ipt0 .1 2 5、0 .2 5、0 .5、1 .0mg·kg- 1 后 ,产生剂量依赖性的降压作用 ,0 .5h开始起效 ,2～ 3h达效应峰值 ,其最大降低SBP幅度分别为 1 3、2 3、2 5、3 6mmHg,降压作用维持时间分别为 4、6、6、1 2h。在清醒正常血压犬上 ,单次口服Ipt 0 .8,3 .2 ,1 2 .8mg·kg- 1 ,其中剂量为 0 .8和 3 .2mg·kg- 1 时 ,血压和心率均无明显变化 ,剂量增至 1 2 .8mg·kg- 1 时 ,在给药后 5h之内可以显著降低收缩压和舒张压 ,其最大降低SB     

埃他卡林对大鼠尾动脉平滑肌细胞［Ca2+］i， PKA和PKC活性的影响埃他卡林对大鼠尾动脉平滑肌细胞［Ca2+］i， PKA和PKC活性的影响

细胞内钙参与了对几乎所有类型细胞的各种生理活动的调节[1],并通过影响PKA和PKC等大分子蛋白,进一步调控细胞的分裂和增殖。以ATP敏感型钾通道(KATP)为靶点的钾通道开放剂(KCO)是一类新型的抗高血压药物[2,3]。KCO激活血管平滑肌KATP,间接抑制钙通道的开放,从而使[Ca2 ]i降低,     

埃他卡林等三种结构类型的钾通道开放剂对非血管平滑肌舒张作用的选择性

目的:研究新结构类型的ATP-敏感性钾通道 (KATP) 开放剂 (KCO)、抗高血压新药埃他卡林 (iptakalim,Ipt) 对胃、回肠和膀胱等非血管平滑肌舒张作用的影响,并比较Ipt与其结构完全不同的KCO、氰胍类的吡那地尔 (pinacidil,Pin) 和苯并噻二嗪类的二氮嗪 (diazoxide,Dia)舒张作用的差异,为进一步明确Ipt舒张作用的选择性特征提供一定的依据.方法:采用大鼠离体胃底、回肠和膀胱肌条3种组织,以10-5 mol·L-1 乙酰胆碱预收缩,观察不同浓度的药物对它们的舒张作用.结果:Ipt 在10-8～10-4 mol·L-1范围内对3种组织均无显著的舒张作用;Pin在10-8～10-4 mol·L-1范围内对胃底条和膀胱平滑肌等均无显著的舒张作用,但在10-5和10-4 mol·L-1时对回肠的舒张率分为 28.8%和 51.9%,诱发显著的舒张作用;Dia对3种组织的作用与Ipt相似,均不引起明显的舒张作用.结论:Ipt不影响胃、回肠和膀胱的舒张作用,选择性优于Pin,与Dia相似;化学结构类型不同的KCO对回肠、胃和膀胱的作用既相似也有不同.     

盐酸埃他卡林对动脉平滑肌ATP敏感性钾通道与其开放剂[3H]P1075特异性结合与解离动力学过程的影响

目的 :研究盐酸埃他卡林 (iptakalimhydrochlo ride ,Ipt)对 [3 H]P10 75与血管平滑肌ATP敏感性钾通道 (ATP sensitivepotassiumchannel ,KATP)结合和解离动力学过程的影响。方法 :KATP开放剂 [3 H]P10 75与大鼠去内皮主动脉平滑肌特异性结合与解离的动力学试验。结果 :Ipt预先与主动脉平滑肌孵育后 ,[3 H]10 75的结合速率减慢 ,结合幅度降低 ,平衡结合常数KA 降为对照组的 2 8.3% (P <0 .0 1) ;结合[3 H]P10 75的解离速率增快 ,解离幅度增加 ,平衡解离常数KD 则较对照组增加 3.5 3倍 (P <0 .0 1)。在相同条件下 ,KATP 开放剂吡那地尔 (pinacidil ,Pin)的作用与之相似 ,KA值降为对照组的 35 % (P <0 .0 1) ,KD 值较对照组增加 2 .88倍 (P <0 .0 1)。结论 :Ipt与KATP开放剂Pin的作用相似 ,两者均可变构调节KATP,抑制其与开放剂的结合过程 ,促进其解离过程。     

盐酸埃他卡林对大鼠海马神经元谷氨酸受体功能及突触活动的影响

目的 :研究盐酸埃他卡林 (Ipt)对脑神经元谷氨酸受体功能及突触活动的影响。方法 :采用原代培养的大鼠海马神经元 ,应用膜片钳全细胞记录技术 ,记录Ipt对培养的海马神经元谷氨酸或天冬氨酸(NMDA)诱发电流及神经元突触后电流的影响。结果 :Ipt(1～ 1 0 0 μmol·L- 1)可浓度依赖性地对抗培养的海马神经元谷氨酸或NMDA诱发电流 ,并为ATP敏感性钾通道拮抗剂格列本脲 30 μmol·L- 1所对抗。Ipt抑制培养的海马神经元之间突触联系形成的自发兴奋性突触后电流 ,降低其发放频率 ,抑制其电流幅度 ;但对微小兴奋性突触后电流无显著性影响。结论 :Ipt可阻断脑神经元谷氨酸受体功能 ,抑制脑神经元谷氨酸的兴奋性突触传递 ,其作用与ATP敏感性钾通道相关