Redox active or thiol reactive? Optimization of rapid screens to identify less evident nuisance compounds

Compounds that exhibit assay interference or undesirable mechanisms of bioactivity are routinely encountered in assays at various stages of drug discovery. We observed that assays for the investigation of thiol-reactive and redox-active compounds have not been collected in a comprehensive review. Here, we review these assays and subject them to experimental optimization to improve their reliability. We demonstrate the usefulness of our assay cascade by assaying a library of bioactive compounds, chemical probes, and a set of approved drugs. These high-throughput assays should complement the array of wet-lab and in silico assays during the initial stages of hit discovery campaigns to pursue only hit compounds with tractable mechanisms of action.     

应用GM(1,1)灰色模型预测全国甲状腺癌发病趋势北大核心

目的:探讨应用GM(1,1)灰色模型在全国及分性别、地区的甲状腺癌发病率预测中的可行性,为制定措施预防甲状腺癌发病提供参考。方法:甲状腺癌发病数据来源于2008至2018年《中国肿瘤登记年报》,通过建立模型评价其预测效果并预测未来5年的发病率。结果:全国及分性别(男、女)、地区(城市、农村)甲状腺癌发病率预测模型分别为x^((1))(k+1)=37.5326e^(0.1152k)-33.2326(C=0.2083,P=1.00)、x^((1))(k+1)=15.6257e 0.1239k-13.6457(C=0.1969,P=1.00)、x^((1))(k+1)=59.7419e^(0.113k)-53.0619(C=0.2150,P=1.00)、x^((1))(k+1)=35.4451e ^(0.1408k)-30.2251(C=0.1519,P=1.00)、x^((1))(k+1)=16.7016e^(0.1294k)-15.0216(C=0.4918,P=1.00)。结论:GM(1,1)灰色预测模型可较好的拟合全国及分性别、城市的甲状腺癌发病率变化趋势并预测,对农村的拟合效果稍差。预测未来5年全国及分性别、地区甲状腺癌发病率将持续上升,提示应采取有针对性的措施加以预防。     

尿液外泌体lncRNA PCAT-1评估非浸润性膀胱癌患者复发的价值

目的探究尿液外泌体长链非编码RNA前列腺癌相关转录本1（lncRNA PCAT-1）评估非浸润性膀胱癌患者复发的价值。方法随机选取2015年1月—2016年3月进行治疗的非浸润性膀胱癌患者50例作为非浸润性膀胱癌组，选取同期在进行健康体检的健康受检者50例作为对照组。测定两组尿液外泌体中lncRNA PCAT-1表达情况。分析尿液外泌体lncRNA PCAT-1表达与临床病理参数的相关性、尿液外泌体lncRNA PCAT-1与尿液脱落细胞学对非浸润性膀胱癌的诊断价值、影响非浸润性膀胱癌患者复发的相关因素，评估非浸润性膀胱癌复发的价值及尿液外泌体lncRNA PCAT-1表达与非浸润性膀胱癌患者预后的关系。结果与对照组比较，非浸润性膀胱癌组患者尿液外泌体lncRNA PCAT-1表达水平明显升高（P<0.01）。尿液外泌体lncRNA PCAT-1表达与病理分期具有明显相关性（P<0.01）。尿液外泌体lncRNA PCAT-1诊断非浸润性膀胱癌的曲线下面积明显高于尿液脱落细胞学。采用Cox比例风险因素回归模型分析，病理分期及lncRNA PCAT-1均为影响非浸润性膀胱癌患者复发的独立危险因素。以尿液外泌体lncRNA PCAT-1相对表达量5.14±1.04分为高表达组（23例）与低表达组（27例），Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，lncRNA PCAT-1低表达量组生存期明显高于lncRNA PCAT-1高表达组。结论外泌体lncRNA PCAT-1在非浸润性膀胱癌患者尿液中的表达水平较健康受检者明显升高，且其表达水平与患者病理分期明显相关。尿液外泌体lncRNA PCAT-1对评估非浸润性膀胱癌患者的复发具有重要作用。     

基于Oncomine数据库分析分泌性磷蛋白1在肝细胞癌中的表达及临床意义

目的分析分泌性磷蛋白1(SPP1)在肝细胞癌中的表达,探索其对肝癌患者预后的影响。方法基于Oncomine数据库,对肝细胞癌中的SPP1差异表达情况进行分析,探讨其意义;利用Kaplan Meier-Plotter在线分析工具,对患者生存情况进行分析;基于String数据库在线构建蛋白互作网络。结果在筛选到的4项研究中,肝癌组SPP1基因的表达分别为4.92±0.24,0.35±0.30,-0.92±0.29和5.12±0.50,与相应正常组表达量1.96±0.28,-1.23±0.06,-2.93±0.13和1.89±0.31相比较均显著增高,差异均有统计学意义(均P <0.001);SPP1高表达组患者诊断后总体中位生存期为37.8个月,较SPP1低表达组(84.4个月)明显降低,差异有统计学意义(P <0.001);在男性(41.0个月vs 84.7个月)、亚洲人群(7.2个月vs 56.2个月)、GradeⅢ级(5.7个月vs23.7个月)或未感染肝炎病毒患者(25.2个月vs 70.5个月)亚组中的总体生存期均显著下降(错误发现率<5%,P <0.001)。透明质酸受体、整合素β1、基质金属蛋白酶7、金属蛋白酶组织抑制因子1、白细胞介素6和纤维连接蛋白1等是显著的节点基因。结论 SPP1与肝细胞癌进展显著相关,高SPP1表达与HCC患者的不良存活密切相关。     

生慧汤对APP/PS1雄性AD小鼠海马内APP代谢产物的昼夜变化影响＊

目的研究生慧汤对APP/PS1（β-amyloid precursor protein/presenilin 1246E）小鼠海马内β淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）代谢产物昼夜表达的影响。方法 将56只雄性APP/PS1双转基因痴呆模型小鼠随机分为4组，分别为：痴呆模型组、褪黑素治疗组（0.78 mg·kg^-1·d^-1）、生慧汤高剂量组（27.0 g·kg^-1·d^-1）、生慧汤低剂量组（13.5 g·kg^-1·d^-1），每组14只；对照组为14只雄性C57BL/6J小鼠，连续给药30天。采用Morris水迷宫检测小鼠学习记忆能力，采用酶联免疫吸附检测（ELISA）检测不同时间段取出的海马组织sAPPα含量。对海马β淀粉样蛋白_1-40、β淀粉样蛋白_1-42表达进行免疫印迹分析。免疫组化（IHC）检测海马CA1区Aβ_1-40蛋白的表达。结果 Morris水迷宫结果表明，与对照组相比，模型组上平台潜伏期明显延长、穿越平台次数明显减少（P<0.01）；与模型组相比，生慧汤不同剂量组上平台潜伏期明显缩短（P<0.01、P<0.05），穿越平台次数明显增加（P<0.05）。ELISA结果表明，与对照组相比，模型组的sAPPα总量、各时间段（12：00、24：00）sAPPα含量明显减少（P<0.01）；与模型组相比，生慧汤不同剂量组sAPPα总量明显增多（P<0.01、P<0.05），生慧汤高剂量组仅能增加12：00 sAPPα含量（P<0.01），生慧汤低剂量组仅能增加24：00 sAPPα含量（P<0.05）。对照组sAPPα含量具有明显昼夜差异（P<0.01）。模型组sAPPα含量的昼夜差异性消失（P>0.05）。生慧汤高剂量组sAPPα含量具有昼夜差异（P<0.01），生慧汤低剂量组sAPPα含量不具有昼夜差异（P>0.05）。Western blot结果显示，与对照组相比，模型组Aβ_1-40、Aβ_1-42蛋白表达明显增加（P<0.01）；与模型组相比，生慧汤高剂量组Aβ_1-40、Aβ_1-42蛋白表达减少（P<0.05、P<0.01）；生慧汤低剂量组仅能减少Aβ_1-40蛋白的表达（P<0.05），对Aβ_1-42蛋白表达无影响（P>0.05）。免疫组化结果表明，与对照组相比，模型组Aβ_1-40表达明显增加（P<0.01）；与模型组相比，生慧汤不同剂量组Aβ_1-40表达不同程度减少（P<0.01、P<0.05）。结论 生慧汤能够改善5月龄APP/PS1阿尔茨海默病模型小鼠的学习记忆障碍，其机制可能与恢复海马内APP代谢产物sAPPα的昼夜节律性表达、从而减少Aβ的沉积有关。     

A novel CDKN1A-JAZF1 gene fusion in low-grade endometrial stromal sarcoma arising from endometriosis in abdominal wall cesarean section scar: A case report and literature review

ObjectiveWe report a low-grade endometrial stromal sarcoma (ESS) with a novel CDKN1A-JAZF1 fusion gene arising from abdominal wall endometrioma.Case reportA 40-year-old woman presented with a 5.5-cm abdominal wall mass juxtaposed to the postoperative scar of two cesarean sections. Histologically, the tumor exhibited obvious tongue-like protrusions into the surrounding tissue, showed spindle cells with multinodular growth pattern that occasionally rotate around small arteries. Immunohistochemically, the tumor cells were positive for CD10, estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), negatively stained for smooth muscle actin (SMA), CD117, CyclinD1. In addition, a previously undescribed gene fusion between CDNK1A 5′ end of exon 1(NM_000389.5) and JAZF1 3′ end of exon 5 (NM_175,061,3) was reported in this case.ConclusionThis report of ESS suggesting that rapidly growing abdominal wall masses without menstruation-related should be promptly evaluated and treated aggressively. In addition, we have expanded the molecular landscape of low-grade ESS.