液相质谱串联法同时测定舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662在BABL/c裸鼠血浆中的浓度及其药物动力学研究(英文)

本研究建立并验证了一种灵敏、快速、简单的液质联用方法,用于同时测定BABL/c裸鼠血浆中舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662的药物浓度。血浆样品采用蛋白沉淀方法处理,并使用帕唑帕尼作为内标。采用C18反相柱进行分离,流动相为10 mM甲酸胺–乙腈(65:35,v/v,pH 3.25),流速0.5 m L/min。所有化合物均采用电喷雾电离源,正离子方式检测。舒尼替尼及SU12662的最低定量下限均为0.5 ng/m L,线性范围均为0.5–1000 ng/m L(r>0.99)。该方法对舒尼替尼及SU12662的测定均具有良好准确度以及可靠的日内、日间精密度,方法稳定性良好,无明显基质效应。此方法成功用于BABL/c裸鼠口服20 mg/kg舒尼替尼的药物代谢动力学研究。     

正交试验优选石杉碱甲脂质体的制备研究

目的 优化石杉碱甲脂质体的制备工艺和处方。方法 采用薄膜分散结合硫酸铵梯度法制备石杉碱甲脂质体,以包封率为评价指标采用正交试验优化石杉碱甲脂质体的最优处方和工艺条件。结果 石杉碱甲脂质体的最优处方工艺条件为：孵化温度为60 ℃,药脂比为1∶40,孵化时间为30 min。所得脂质体的包封率为87.02%以上。结论 由最佳处方工艺条件制备的石杉碱甲脂质体包封率较高,包封率和体外释放稳定,重现性好。     

HPLC-MS同时测定小鼠血浆中青蒿素、青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯的含量

青蒿素是一种常用的抗疟药,但青蒿中其他组分的药效作用很少被考察。研究发现,当青蒿中的青蒿乙素、青蒿酸、东莨菪内酯3种组分与青蒿素按照质量比为1:1:1:1的比例在小鼠体内考察药效时,与等剂量青蒿素单用组相比可以起到显著的抗疟增效作用。建立血浆中同时检测青蒿素、青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯4种组分含量的HPLC-MS方法,有助于这种增效现象在药动学层面研究的进一步开展。采用Agilent公司1200-6130液质联用系统,电喷雾电离源,正离子和负离子检测方式,SIM模式;色谱分离采用Agilent Zorbax SB-C₁₈色谱柱（2.1 mm×150 mm,5μm）,流动相乙腈-0.5%乙酸水溶液（60:40）,流速0.3 mL·min^-1,柱温为40.0℃,进样量5μL。结果显示,4组分血浆浓度在5³ 000μg·L^-1呈现良好线性关系,方法专属性、准确度、精密度良好,无基质效应。该方法适用于小鼠血浆中青蒿素、青蒿乙素、青蒿酸和东莨菪内酯的含量测定,可用于开展4组分小鼠体内药物动力学研究。     

盐酸氨溴索在中国健康男性志愿者的群体药动学研究

 目的 建立中国健康男性志愿者单剂量口服盐酸氨溴索的群体药物动力学模型,为临床个体化给药提供依据。方法 18名男性健康志愿者随机交叉口服60 mg盐酸氨溴索片或颗粒后,采用GC-ECD测定血药浓度,用非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立盐酸氨溴索的群体药物动力学模型,并进行模型验证评价。结果 带有滞后时间的零级协同一级吸收一室模型对数据拟合良好,药物动力学参数CL/F、V/F和K_a的群体典型值及其相对标准误差分别为21.0 L·h^-1 (2.05%)、181.0 L (2.04%)和0.959 h^-1 (16.0%)。采用自举法（Bootstrap）对模型稳定性进行检验,1 000次采样结果显示收敛成功率高于90%。结论 用NONMEM软件拟合建立的盐酸氨溴索群体药动学模型,参数合理,模型稳定可靠。     

非线性混合效应模型法估算奥美拉唑在中国多民族中的群体药动学参数

目的建立奥美拉唑在中国多民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法汉、蒙、朝、维和回5个民族各10名（男女各半）健康志愿者口服40 mg奥美拉唑肠溶片后,HPLC测定奥美拉唑的血药浓度。应用NONMEM软件求算群体药动学参数值,建立基本模型和最终模型。考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果奥美拉唑一室模型最终的群体药动学参数CL/F、表观分布容积（V/F）和吸收常数（Ka）的群体典型值分别为20.3 L.h-1（8.08%）、44.1 L（8.91%）和3.85 h-1（12.0%）。年龄因素对V/F有显著性影响,年龄和性别因素对Ka有显著性影响。结论用NONMEM软件拟合的奥美拉唑群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

液质联用法同时测定埃罗替尼及其活性代谢产物OSI-420在BALB/c裸鼠体内的浓度及其药代动力学研究(英文)

本试验建立了一种简单快速灵敏的液质联用方法, 用以同时测定裸鼠血浆内埃罗替尼及其活性代谢物OSI-420的浓度。采用液液萃取法从血浆中提取埃罗替尼, OSI-420和内标普萘洛, 用C18反相柱进行分离, 流动相为乙腈-5 mM甲酸铵 (35:65, v/v, pH = 3.0)。所有化合物均采用电喷雾电离源, 正离子方式检测。埃罗替尼和OSI-420的最低定量下限均为0.5 ng/mL。埃罗替尼的准确度在0.07%-8.00%范围内, OSI-420准确度在-2.83%-6.67%范围内; 埃罗替尼精密度在2.28%-15.12%范围内, OSI-420精密度在1.96%-11.50%范围内。此方法应用于BALB/c裸鼠口服12.5 mg/kg埃罗替尼的药代动力学研究中, 并用二室模型拟合埃罗替尼的药代动力学, 一室模型拟合OSI-420的药代动力学。代谢为OSI-420的埃罗替尼占埃罗替尼总量的10%, 比文献中的这一比值大一倍, 表明种属间埃罗替尼的代谢存在差异。     

新的手性铂络合物与DNA两种不同结合方式中的分子识别

深入探讨手性铂络合物与DNA作用的分子机制 ,寻找抗癌铂络合物的设计规律。方法 :用生物量热技术、DNATm测量、粘度滴定及NMR技术研究了手性不同的环方铂及环斑铂与CT DNA的作用。结果 :发现环方铂是通过方酸根的离去与DNA碱基之间形成共价键而结合的 ,而环斑铂是通过嵌插到DNA碱基对之间以非共价方式与DNA结合的。通过HPLC研究发现这两类铂络合物与DNA结合的碱基特异性完全不同。结论 :本研究发现铂络合物对DNA的识别作用是手性相关的 ,这与癌细胞体外筛选的结果一致。通过计算机分子图形学对以上实验结果从理论上进行了初步分析。     

定量药理学在新药研发及临床治疗药物监测方面的应用

定量药理学是上个世纪末在传统的药动学基础之上形成的新型学科,其主要运用数学及统计学的方法定量描述、解释和预测药物在体内的作用行为。近年来定量药理学中涉及的模型化和仿真预测在新药研发、治疗药物监测和临床个体化用药等方面得到了广泛的重视和研究。本文主要从新药研发和临床治疗药物监测这两个方面综述了定量药理学国内外研究进展。     

实时定量PCR法绝对定量检测大鼠肝脏CYP3A1和CYP3A2 mRNA的诱导表达(英文)

由CYP3A诱导作用引起的临床药物-药物间相互作用能同时降低CYP3A酶底物药物的体内暴露量和药理活性。CYP3A mRNA水平的增高常用于评价受试化合物对CYP3A酶的诱导作用。本实验建立并验证了一种绝对定量的实时PCR方法用于测定大鼠肝中CYP3A1和CYP3A2 mRNA的表达水平。设计的CYP3A1、CYP3A2和GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶,看家基因)引物具有很高的特异性。CYP3A1、CYP3A2和GAPDH在1-1×10~6 attomol/μL浓度范围内,循环阈值和对数浓度呈现良好的线性关系,并且具有良好的实验组内和组间可重复性。该方法成功应用于考察大鼠腹腔注射给予100 mg/kg地塞米松后肝脏中CYP3A1和CYP3A2 mRNA诱导作用随时间的变化规律。总RNA中CYP3A1和CYP3A2mRNA的基础水平分别为37.78和252.31 attomol/μg。随后CYP3A1和CYP3A2 mRNA水平逐渐增加并分别在24小时和42小时达到最大诱导效应,分别为基础水平的19倍和8倍。最终CYP3A1和CYP3A2 mRNA在地塞米松给药60小时后回落到各自的基础水平。     

催产素用于催引产的临床药理学研究现状北大核心CSCD

静脉输注催产素是产科最常见且安全的催引产方式,然而目前其给药方案仍无“金标准”,包括初始输注速率、单次递增速率、递增间隔、持续输注时间和最大输注速率等方面,各国指南中的推荐不尽相同,其主要原因在于催产素的作用机制研究尚不透彻,其剂量-暴露-效应的定量关系尚未明确。目前,研究显示,催产素诱发宫缩的机制通路多样,且受多种因素影响,催产素用于催引产的药代动力学和药效学过程在个体间也存在较大的变异。本文就催产素用于催引产的临床药理学特征进行介绍,同时对影响其临床药效的因素进行总结,以期为催产素临床给药方案的优化提供新的思路。