Understanding the in vivo performance of enteric coated tablets using an in vitro-in silico-in vivo approach: Case example diclofenac

Individual pharmacokinetics after administration of enteric coated tablets are often highly variable and this has been ascribed to the interaction of the dosage form with the physiology of the gastrointestinal tract. This research aimed to explore the influence of interactions between enteric coated tablets and physiological factors such as gastric and intestinal pH as well as gastric emptying on the release of drug from the dosage form and the subsequent plasma profile, using diclofenac as a case example.A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model for monolithic enteric coated dosage forms was designed and coupled with biorelevant dissolution results to predict PK profiles of diclofenac from Voltaren® tablets in both fasted and fed humans. The paddle method was used to obtain the dissolution profiles of diclofenac in biorelevant media. The Noyes–Whitney model was employed to describe the dissolution kinetics. The PBPK model was set up using STELLA® software. A single unit enteric coated tablet was assumed to be emptied from stomach only with the house-keeping wave. Timing of the emptying was simulated using a random number generator to statistically estimate gastric emptying times after ingestion. The lag times and the dissolution rate used as input parameters in the STELLA® model were adjusted according to the pre-exposure period. The oral PK profiles were predicted for each virtual subject individually, and then the mean profiles and standard deviations were calculated.The dissolution profiles were highly affected by the period of pre-exposure in FaSSGF. A long period of pre-exposure of the tablet prolonged the lag time and decreased the dissolution rate. The results of the pharmacokinetic simulations showed that not only the mean profiles in the fasted state but also the variability could be predicted successfully using data generated for the individual virtual subjects. The results emphasize the importance of accounting for the range of pH profiles and gastrointestinal transit in the target population when predicting plasma profiles of enteric coated dosage forms and point to problems in demonstrating bioequivalence for dosage forms of this type.     

多潘立酮片门诊用药评价及智能化知识库的作用

背景　多潘立酮为胃肠促动力药，自2012年起连续载入《国家基本药物》。鉴于2012-2014年加拿大、美国、英国等指出多潘立酮有导致心源性猝死及突发室性心律失常的风险，特别是年龄超过60岁、每天用药超过30 mg的患者。2016年9月，我国原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《关于修订多潘立酮制剂说明书的公告》，提出对多潘立酮说明书内容进行重新修订的要求。此后，多潘立酮生产厂家对多潘立酮说明书“不良反应、禁忌、注意事项、用法用量”等项进行修订，更新后的药品说明书载入了相关警示及风险提示内容。目的　了解多潘立酮片门诊治疗各种疾病的情况，为临床安全、合理用药提供参考。方法　选取2019年3-8月上海市闵行区吴泾社区卫生服务中心门诊医师开具的单一诊断，使用多潘立酮片的处方515张，统计患者的性别、年龄、临床诊断、用法用量等。构建契合社区医疗卫生机构用药特点的知识库智能管理系统。结果　515例使用多潘立酮片患者中，男197例（38.3%），女318例（61.7%）；年龄26~98岁，平均年龄（72.0±12.4）岁，以60 岁及以上的老年患者为主〔86.0%（443/515）〕。单一诊断涉及的疾病有19种，其中消化不良、消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流病居前4位，占81.4%（419/515）。所有患者的每日剂量符合药品说明书规定。结论　门诊多潘立酮片使用基本合理。借助知识库利用信息技术能为患者用药“保驾护航”。     

丹益片联合低频脉冲治疗仪治疗Ⅲ型前列腺炎伴早泄的临床观察

目的:探讨口服丹益片联合低频脉冲治疗Ⅲ型前列腺炎合并早泄的临床疗效。方法:选取240例符合Ⅲ型前列腺炎合并早泄诊断标准患者为研究对象,随机分为口服丹益片联合低频脉冲治疗组(研究组)、丹益片药物治疗组(对照1组)和低频脉冲治疗组(对照2组),每组80例,治疗4周,记录各组治疗前后美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)评分及阴道内射精潜伏期(IELT)。对比分析三组患者治疗前后的NIH-CPSI评分及IELT,比较三组治疗的显效率。结果:研究组、对照1组、对照2组治疗前NIH-CPSI评分分别为(28.6±5.3)、(27.6±5.1)、(28.5±4.9)分,治疗后分别减低为(11.4±2.3)、(18.5±3.1)、(19.4±3.3)分(P0.05)。三组治疗前的IELT分别为(0.81±0.16)、(0.74±0.15)、(0.82±0.17)min,治疗后分别延长为(5.81±0.96)、(3.74±0.85)、(3.12±0.87)min(P0.05)。显效率分别为80%、60%、45%(P0.05)。结论:口服丹益片联合低频脉冲对于Ⅲ型前列腺炎合并早泄取得较好疗效,且比单独丹益片药物治疗或单独使用低频脉冲治疗所取得的临床疗效更好。     

便可通对阴虚血瘀型功能性便秘小鼠肠动力的影响

目的:探讨便可通对阴虚血瘀型功能性便秘小鼠肠动力影响的机制.方法:观察便可通对正常和阴虚血瘀型功能性便秘小鼠的排粪、碳末推进率和血清超氧化物歧化酶(SOD)的影响.结果:正常小鼠第6天和阴虚血瘀型功能性便秘小鼠在第7天,便可通中剂量组较麻仁胶囊、新斯的明、蒸馏水组粪便排出粒数多(P＜0.05),且粪便稀软,不成形;碳末推进率优于麻仁胶囊、新斯的明、蒸馏水组(P＜0.05);血清SOD活性明显高于麻仁胶囊、新斯的明、蒸馏水组(P＜0.05).结论:便可通是治疗阴虚血瘀型功能性便秘的有效制剂.     

加用复方龙星片治疗感冒后咳嗽的临床研究

[目的] 通过用复方甲氧那敏胶囊和加用复方龙星片的方法分别治疗感冒后咳嗽,观察两组的临床疗效。[方法] 将符合入组条件的80例患者在服用复方甲氧那敏胶囊(商品名:诺尔彤)的基础上,采用随机数字表法随机分为常规治疗组(对照组)40例,加用复方龙星片组(治疗组)40例,服药14 d为1个疗程。[结果] 治疗组临床总有效率为90.00%,对照组为80.00%,两组在总体疗效上差异有统计学意义(P<0.05);治疗组在日间咳嗽、夜间咳嗽、咳痰量、咽痒、喘息的改善情况要好于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);而两组在气短的症状改善上差异无统计学意义(P>0.05);治疗组的起效时间快于对照组;治疗后两组的生活质量评分比治疗前都有了很大的提高,而治疗组提高明显高于对照组,两组间的差异有统计学意义(P<0.05)。[结论] 经加用复方龙星片治疗感冒后咳嗽疗效明显优于对照组。     

氨氯地平阿托伐他汀钙片应用于高血压合并高血脂的价值

目的：探讨氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压合并高血脂的价值。方法将86例高血压合并高血脂患者随机均分为观察组与对照组,观察组给予氨氯地平阿托伐他汀钙片口服治疗,对照组给予氨氯地平口服治疗,12周后评定两组的疗效。结果治疗后,观察组患者SBP、DBP明显低于对照组(P<0.05);观察组患者TG、TC、LDL、HDL均明显优于对照组(P<0.05);观察组患者的治疗总有效率95.35%显著高于对照组的74.42%(P<0.05)。结论氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压合并高血脂疗效肯定,安全性好。     

化瘀止血方治疗精囊炎临床研究

目的：观察化瘀止血方治疗精囊炎的临床疗效。方法：60例精囊炎患者随机分为治疗组和对照组,各30例。治疗组口服化瘀止血方;对照组口服敏感抗生素或左氧氟沙星及安络血。观察两组1个月后症状的改善情况。结果：治疗组有效率为90.00%,对照组有效率为73.33%,两组比较差异有统计学意义（ P<0.05）。结论：化瘀止血方治疗精囊炎效果显著。     

左乙拉西坦缓释片在Beagle犬中的生物等效性研究

目的以Beagle犬为模型考察自制左乙拉西坦缓释片与参比缓释片(Keppra XR)在动物体内的生物等效性。方法 Beagle犬分别单剂量口服自制缓释片与参比制剂1 000mg,采用LC-MS/MS方法测定犬血浆中左乙拉西坦的浓度,通过药代动力学计算软件WinNonlin 5.2以非房室模型分别计算左乙拉西坦的药代动力学参数。结果自制缓释片与市售参比缓释片单剂量口服后,左乙拉西坦的达峰时间tmax分为1.67h和3.0h;峰浓度Cmax分别为89.50μg/ml和71.18μg/ml;消除半衰期t1/2分别为3.68h和3.50h;药时曲线下面积AUC(0-48)分别为826.57μg·h/ml和757.84μg·h/ml;药时曲线下面积AUC(0-∞)分别为826.68μg·h/ml和757.93μg·h/ml。与参比缓释片相比,自制左乙拉西坦缓释片的相对生物利用度为109.07%。结论初步判定两种制剂在犬体内具有类似的药代动力学特征和生物等效性。     

米非司酮片配伍欧维婷软膏在绝经后妇女取环中的作用

目的 探讨米非司酮片配伍欧维婷软膏在绝经后妇女取环中的效果。方法 将300例绝经后要求取环的妇女随机分为欧维婷组(实验组一)、欧维婷配伍米非司酮组(实验组二)和米非司酮组(对照组)各100例。实验组一术前7d予以欧维婷软膏0.5g/d,睡前阴道上药;实验组二术前7d予以每日欧维婷软膏0.5g,睡前阴道上药,并于术前3d分别于每日6Am及18Pm各口服米非司酮25mg;对照组仅术前3d在每日6Am及18Pm各口服米非司酮25mg,观察3组术中宫颈软化情况、手术时间、取环成功率、疼痛程度、阴道出血量及药物副反应。结果欧维婷组和欧维婷配伍米非司酮组与单用米非司酮组相比在宫颈软化程度、取环成功率、手术时间、疼痛程度及药物副反应等均有显著性差异(P<0.05)。结论 欧维婷软膏配伍米非司酮片有协同增效作用,应用于绝经后妇女取环安全、有效,成功率高,是一种值得临床推广使用的方法。     

羟苯磺酸钙胶囊联合益脉康片治疗视网膜静脉阻塞

目的:观察羟苯磺酸钙胶囊联合益脉康片对视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)的临床疗效。方法:将120例167眼RVO患者随机分为两组,对照组60例82眼口服羟苯磺酸钙胶囊,治疗组60例85眼口服羟苯磺酸钙胶囊和益脉康片,观察3个疗程,对治疗前后的视力、疗效进行比较。结果:治疗组60例85眼中,显效15例23眼,有效42例57眼,无效3例5眼,总有效率为94.1%;对照组60例82眼中,显效8例12眼,有效38例49眼,无效14例21眼,有效率为74.4%,两组组间不良反应发生率较低。结论:羟苯磺酸钙胶囊联合益脉康片安全有效,治疗RVO疗效显著。