传统药化和理性设计相结合的艾乐替尼研制

1研发背景1.1靶标:间变性淋巴瘤激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶中胰岛素受体家族的成员,在正常状态下主要存在于神经组织中,生理功能尚不清楚,可能与中枢和外周神经系统发育有关。然而某些全身性肿瘤所发生的t(2;5)(p23;q25)染色体易位,产生了ALK与核磷蛋白(nucleophosmin,NPM)胞内结构域的融合基因NPM-ALK,高表达的NPM-ALK蛋白是发生间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)等关键性酶,因而是研发这类疾病治疗药物的重要靶标。     

奥扎格雷两种晶型在大鼠体内的药代动力学研究

研究奥扎格雷两种晶型固体灌胃后,在SD大鼠胃肠道的吸收过程,评价其优势药物晶型,探讨该药物晶型状态对临床用药的影响。SD大鼠灌胃给予不同晶型奥扎格雷固体原料药,采用高效液相色谱法测定血浆中奥扎格雷的浓度,计算其在大鼠体内的药代动力学参数并比对不同晶型之间的差异。大鼠经口给予固体奥扎格雷晶型Ⅰ和晶型Ⅱ后,血液中奥扎格雷Cmax分别为32.72±17.04和34.01±19.13 mg·L-1,AUC0-t分别为61.14±14.76和85.56±18.08 mg·L-1·h,t1/2分别为1.53±0.51和4.73±3.00 h。大鼠口服不同晶型奥扎格雷后,晶II型血药浓度-时间曲线下面积大于晶I型,半衰期较长,为优势晶型,提示在该药物的生产中需要注意晶型的控制。     

药物化学视角的新药创制

以患者需求为核心,实现临床价值为导向,是新药创制的宗旨和路径。无论首创性药物或是仿创性药物都是为了满足患者对无药可治或更加安全有效的药物需求。以生物学基础研究驱动的创新药物,为实现临床价值包含三个要素或环节,即理解致病的分子机制;把握疾病的微观特征;阐明药物的作用机制。这三者之间的相互关联,是贯穿其中的转化医学,药物化学扮演重要角色。即将生物学/医学的基础研究成果通过各种模型阐明疾病发生发展的分子机制,从分析分子调控过程中找到治疗疾病的关键节点。患者的症状、生化常规和影像特征等宏观表象,难以在分子水平上为药物分子设计提供信息,生物学的发展,得以在微观水平作分子生物学分析,例如基因缺失与变异、蛋白质组学、表观遗传学等技术,结合疾病的分子机制,可从多样本和大数据分析中归纳基因-蛋白(酶、受体、通道、信号分子等)与疾病的关系,对创制新药和疗法提供新的科学依据。洞察疾病的微观特征是上述发病的分子机制的延续和深化,为创制新药提供可行的科学路径。当阐明了疾病的分子机制和药物的作用机制,对既有药物(或活性物质)的应用就有了更深刻和广泛的认识,提供了药物设计和应用的新思路。构建新分子结构(NME)的药...     

以度鲁特韦为基础药物的抗HIV-1体外药效学研究

本文以研究度鲁特韦(dolutegravir,DTG)为基础药物抗HIV-1体外药效学为目的,以野生HIV-1、核苷类逆转录酶抑制剂耐药HIV-1(HIV-1RT-D67N,K70R,T215F)及整合酶抑制剂耐药HIV-1(HIV-1IN-G140S,Q148H)重组病毒模型为代表,首先比较了整合酶抑制剂与非核苷类逆转录酶抑制剂作为基础药物联合用药的体外药效学;本研究还比较了度鲁特韦和雷特格韦(raltegravir,RAL)分别与两个核苷类逆转录酶抑制剂联合用药的体外药效学。结果显示,以整合酶抑制剂DTG为基础药物抑制野生HIV-1的药效优于非核苷类逆转录酶抑制剂,与RAL效果相当;以DTG为基础药物对核苷类逆转录酶抑制剂耐药病毒(HIV-1RT-D67N,K70R,T215F)的药效与依法韦伦(efavirenz,EFV)和奈韦拉平(nevirapine,NVP)相近;对整合酶抑制剂耐药病毒(HIV-1IN-G140S,Q148H)的药效优于RAL。本研究明确了DTG联合用药的体外药效学,研究结果为临床选择药物提供了实验数据。     

小果博落回的化学成分及苯菲啶生物碱的xbp1转录激活作用评价

采用溶剂提取、萃取粗分离和硅胶柱色谱纯化等天然药物化学研究手段,从罂粟科植物小果博落回的根中除得到部分已报道的苯菲啶型生物碱外,又进一步分离得到8个化合物。通过深入的波谱分析并参考文献数据鉴定其结构分别为1-氧代-2,22(30)-何帕二烯-29-羧酸(1)、3-氧代-12-齐墩果烯-30-羧酸(2)、3α-羟基-12-齐墩果烯-30-羧酸(3)、3β-羟基-12-齐墩果烯-30-羧酸(4)、阿魏酸(5)、阿魏酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(6)、3-O-阿魏酰奎尼酸(7)和3-O-阿魏酰奎尼酸甲酯(8)。其中1为新的何帕烷型三萜类化合物,2~8为首次从该植物中分离得到的化合物。为寻找具有潜在抗溃疡性结肠炎活性的天然药物活性物质,本文采用特异的体外靶向xbp1高通量双荧光素酶报告基因药物筛选模型,对小果博落回所含主要成分进行了xbp1转录激活作用评价。实验结果首次阐明了二氢型苯菲啶生物碱类化合物,即二氢血根碱(9)和二氢白屈菜红碱(10),具有一定的xbp1转录激活作用,其作用强度分别为空载体对照组的1.76倍和1.77倍。     

硝呋莫司与大鼠犬猴和人血浆蛋白结合率的测定

目的建立硝呋莫司与SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人血浆蛋白结合率的测定方法,计算硝呋莫司与4个不同种属的血浆蛋白结合率。方法采用体外快速平衡透析法,将透析后的血浆和缓冲液分别加入对应的空白基质,用乙酸乙酯萃取后采用HPLC法测定。结果硝呋莫司在样品中的线性范围为0.1⁵μg·ml^-1,在不同血浆中的色谱方法专属性良好,提取回收率为（73.64±1.00）%^81.20±0.66%。硝呋莫司在人、犬、大鼠、猴中的血浆蛋白结合率范围为46.0%⁵8.2%、40.7%⁴2.6%、38.7%⁴3.8%、30.8%⁴2.8%。结论硝呋莫司与4种血浆蛋白的结合率中等,且在不同种属的血浆蛋白结合率随药物浓度不同存在一定种属差异。     

衰老相关分泌表型的作用机制及相关药物研究进展

衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)是促炎因子、趋化因子和蛋白酶等一系列细胞因子的总称,是衰老细胞的关键特征。SASP是一柄双刃剑,在正常细胞中能抵御外界有害环境,但随着身体机能下降, SASP大量分泌,在诱发机体炎症的同时,加速机体衰老,导致多种衰老相关疾病的产生。本文概述了SASP的组成及其生理功能、SASP在衰老过程中的变化、调节途径以及调节SASP的抗衰老药物,旨在对SASP有一个更加全面深刻的认识,为基于SASP的抗衰老机制研究及相关药物新靶点的发现奠定基础。     

肠道微生物群在中药治疗非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与遗传和环境因素密切相关的代谢性疾病,可发展为肝纤维化、肝硬化,以致肝细胞癌。近年来, NAFLD的患病率逐年上升,目前还缺乏明确的药物治疗方法。中药在NAFLD防治中具有很大潜力但相关机制研究较少。越来越多的证据表明,肠道菌群与NAFLD的发生发展密切相关,肠道菌研究为阐明中药的作用机制开辟了新的视野。本文旨在介绍肠道菌群与NAFLD发生、发展的关系,解析肠道菌群调节在以中药为基础的NAFLD治疗中的作用及机制,以期为相关研究提供参考。     

差示扫描量热法与红外光谱法快速鉴别肉苁蓉药材的对比研究

目的选择野生与栽培不同产地来源的8个批次中药材肉苁蓉样品进行研究,以寻找快速鉴别分析新方法。方法采用差示扫描量热法与傅里叶红外光谱法两种不同原理分析技术,通过实验分析获取表征野生与栽培不同产地肉苁蓉中药材样品的图谱数据。结果研究获得了野生与栽培不同产地肉苁蓉中药材样品的差示扫描量热图谱与傅里叶红外光谱图及傅里叶红外光谱二阶导数谱图,分析结果发现两种不同技术原理方法均可实现鉴别野生与栽培不同产地来源肉苁蓉中药材的快速鉴别目的。结论差示扫描量热法与傅里叶红外光谱法均可有效鉴别野生与栽培不同产地来源的中药材肉苁蓉样品,其鉴别结果可以相互印证。     

中心组合设计法优化载基因壳聚糖纳米粒的最佳转染制备区域

目的：采用中心组合设计法优化载基因壳聚糖纳米粒的最佳转染制备区域。方法采用复凝聚法制备载质粒基因的壳聚糖纳米粒,选择壳聚糖浓度和质粒基因浓度作为实验考察因素,应用两因素五水平中心组合设计优化最佳转染制备区域,优化指标选择平均粒径和基因转染率。通过透射电镜观察纳米粒的形态;通过动态光散射和电泳光散射技术分别测量纳米粒的粒径和Zeta电位;通过凝胶电泳分析考察质粒在纳米粒制备过程中的稳定性;通过倒置荧光显微镜观察质粒基因在细胞内的表达;通过流式细胞技术测定纳米粒的转染效率。结果成功优化了载基因壳聚糖纳米粒的最佳转染制备区域。优选条件下制备的纳米粒大多呈球形,纳米粒平均粒径为217．6 nm,粒径多分散系数为0．241,表明粒径分布较窄。纳米粒zeta电位为＋22．4 mV,表明纳米粒表面带有正电荷,可以增加纳米粒混悬液的稳定性。凝胶电泳分析结果表明质粒基因在纳米粒制备过程中没有遭到破坏。纳米粒的细胞转染效率比较高,能够高效地将绿色荧光蛋白质粒基因递送到细胞内,并且基因表达产生绿色荧光蛋白。结论本研究建立的数学模型具有良好的预测性。在优化的制备区域内制备的载基因壳聚糖纳米粒的转染性能比较理想。