黄豆苷元杂质谱与其生产工艺的相关性研究

目的:研究黄豆苷元的杂质谱以及与其生产工艺的相关性。方法:通过高效液相色谱[色谱柱为C₁₈柱(250 mm×4.6 mm, 5μm),流动相为水-乙腈(65∶35),检测波长249 nm,流速1.0 mL·min^-1,柱温30℃,进样量20μL,运行时间为主成分保留时间的6倍]对最大未知杂质进行定量检测,结合高效液相色谱-离子肼质谱联用仪(一级、二级质谱)和核磁共振谱仪(氢谱、碳谱)对杂质结构进行确证。通过对生产工艺的分析研究推断杂质来源并提出工艺改进建议。结果:黄豆苷元原料药及制剂的主要杂质为杂质A,在原料药合成工艺中引入,与合成工艺中使用的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和乙醇有关。结论:本文主要研究了黄豆苷元杂质谱的液相检测方法,并利用核磁对最大未知杂质结构进行了确证,质谱研究进一步验证了异黄酮类化合物的质谱裂解规律,对生产工艺的提高、质量标准的修订以及黄豆苷元衍生物的合成研究具有重要的意义。     

格列齐特缓释片的剂量倾泻研究

目的 研究影响格列齐特缓释片在含乙醇溶液中释放的因素,并对其发生剂量倾泻的风险进行评估。方法 采用高效液相色谱法(HPLC)测定不同乙醇浓度介质下的3种市售制剂的释放曲线,研究其释放机制并通过相似因子(f₂)评价剂量倾泻的风险。结果 在含体积分数5%,20%,40%乙醇的pH 7.4磷酸盐缓冲液介质中,100 r·min^-1条件下,各制剂的释放曲线相似,各制剂的骨架溶蚀速度是影响释放的关键因素。结论 各市售制剂均有足够的乙醇耐受性,乙醇诱导的剂量倾泻风险较小。     

《中国药典》药用辅料苯甲酸苄酯凝点测定方法的研究

探究《中国药典》凝点测定方法测定药用辅料苯甲酸苄酯的影响因素及改进建议。方法:比较各种药典凝点测定方法的差异,考察测定装置、样品量、熔融温度、冷凝温度、停止搅拌时间、搅拌频率、凝点读取七个因素对苯甲酸苄酯凝点测定的影响。结果:苯甲酸苄酯凝点测定的关键因素为停止搅拌时间,至样品温度下降到恒定或开始微微上升时停止搅拌较为合理。结论:改进后的方法具有更好的准确性和重复性,适用于苯甲酸苄酯药用辅料品种的凝点测定。     

复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)有关物质2-磺基色氨酸的研究

目的:建立HPLC法测定复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)中2-磺基色氨酸的含量,并对2019年国家评价性抽验的国内7家企业155批产品进行分析。方法:采用Waters Atlantis T3色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5μm),以磷酸盐缓冲液-甲醇(94∶6)为流动相A,磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈(60∶6∶34)为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温40℃,检测波长为220 nm,进样量10μL。结果:经方法学实验证明该测定方法准确可靠,2-磺基色氨酸在0.07～2.8μg·mL^-1范围内其质量浓度与峰面积线性关系良好(Y=187 014X+1 093,r=1.000);加样回收率(n=9)为98.9%～102.9%,RSD为1.6%,连续进样精密度、溶液稳定性、专属性均良好。经方法学验证实验证明测定方法准确可靠,线性关系良好,回收率和灵敏度满足试验要求,精密度、稳定性、专属性均良好。结论:本法可以有效地测定复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)中2-磺基色氨酸的含量,从而更好地控制复方氨基酸注射液类药品的质量。     

新型冠状病毒;病毒灭活操作;替考拉宁;治疗药物监测;一致性评价;

摘要：目的:建立复方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）中游离氨含量的氨基酸分析仪检测方法。方法:采用钠离子型磺酸基强酸性阳离子交换树脂为填充剂的色谱柱,流动相B1～B5梯度洗脱,流速0.45 ml·min-1,柱温57℃;茚三酮溶液柱后衍生,衍生温度135℃;进样量5μl。以此方法对国家评价性抽验的154批样品游离氨含量进行测定,并用顶空气体测定仪测定上述样品的残氧量。结果:氨（NH3）与样品中其他组分分离度良好,无其他色谱峰干扰。在0.681～13.625μg·ml-1范围内,氨（NH3）的浓度与峰面积的线性关系良好（r=0.999 7）;定量限约为0.341μg·ml-1,检测限约为0.170μg·ml-1;平均加样回收率为99.29%（RSD=0.23%,n=9）。154批样品中游离氨含量变化较大,不同厂家产品的游离氨含量与残氧量存在一定相关。结论:该方法操作简便,重复性、稳定性及准确性良好,可用于测定复方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）中游离氨的含量。     

已公布的卡马西平片参比制剂在体内外的相关性研究

目的 以2家企业、2种规格的卡马西平片作为参比制剂进行体内外相关性研究,指导国内仿制药企业更好地开展仿制药一致性评价工作。方法 测定北京诺华和太阳药业(日本)生产的卡马西平片参比制剂在5种不同溶出介质中的溶出曲线,随后应用Gastro Plus软件建模、人工仿生膜结合Macro Flux^TM 型药物溶出度与渗透速率测试系统进行体内外相关性研究,预测2家参比制剂的体内生物等效性。结果 2家企业的卡马西平片参比制剂在5种溶出介质中的溶出曲线均不相似,Gastro Plus软件虚拟生物等效性(BE)与溶出-渗透测定结果显示2家制剂在空腹和饱腹2种状态中均存在生物不等效风险。结论 本研究发现2家企业的卡马西平片参比制剂体外溶出不一致,软件建模预测及人工仿生膜技术预测其体内存在生物不等效的风险,对同时生产两种规格制剂的企业而言,可能导致同一企业不同规格的仿制药在一致性评价中存在生物不等效的风险,建议国家药监局确定唯一企业的参比制剂。本研究为卡马西平片参比制剂的选择提供了数据基础,也为窄治疗窗口药物参比制剂的遴选和确定提供参考,同时为仿制药一致性评价提供技术支撑。     

药用辅料苯甲酸苄酯有关物质HPLC检测方法的建立

建立苯甲酸苄酯有关物质的高效液相色谱方法,对该辅料质量标准提出修订建议。方法:用苯基硅烷键和硅胶为填充剂,以甲醇-1%-醋酸（60:40）为流动相,检测波长为254 nm,流速1.0 mL·min^-1,进样量20 μL。结果:根据破坏试验结果,并兼顾分离度要求,确定了苯甲酸苄酯有关物质的色谱条件,并进行了方法学验证。有关物质中杂质苯甲酸和苯甲醛的检测限分别为0.2 μg·mL^-1和0.01 μg·mL^-1,苯甲酸和苯甲醛的校正因子分别为1.0和0.1。按新建方法对4家企业6批次苯甲酸苄酯样品进行有关物质检查,均检出苯甲醛杂质,杂质含量在0.02%~0.1%。杂质总量在0.02%~0.9%。结论:新建立的方法可增订入苯甲酸苄酯的质量标准中,并根据给药途径的不同,制定不同的杂质限度,以便更好的控制药品质量。     

铝佐剂疫苗《中国药典》铝含量测定不确定度评定

目的:建立2020年版《中国药典》通则3106《氢氧化铝(或磷酸铝)测定法》的不确定度评定模型,并以含铝佐剂疫苗品种进行示例计算。方法:根据JJP1059.1-2012《测量不确定度的评定与表示》等规范对影响测量结果的各个不确定度来源进行分析和评估,建立了不确定度评定模型,并示例计算合成不确定度。结果:通过测定方法的分量分析建立了不确定度评定模型,在结果判断中基于扩展不确定度可设置严格接受标准与宽松接受标准。示例计算结果表明,锌滴定液的标定浓度及消耗滴定液体积引入的不确定度是该示例品种不确定度的主要来源。结论:通过建立不确定度评定模型,可对采用该方法进行铝含量测定的所有铝佐剂疫苗及其他含铝制剂的不确定度进行评定。根据评定结果,可以更合理地进行结果判断并从多个维度有效降低不确定度,更针对性地指导检验工作,同时该模型对于容量分析法的不确定度评定具有很好的借鉴作用。     

复方营养混悬剂中铁元素的测定及其不确定度评定

目的 建立复方营养混悬剂中铁元素的测定方法,并评定其不确定度。方法 对样品进行微波消解,采用原子吸收光谱法测定铁元素的含量,波长为248.3 nm,燃气流量为0.9 L/min,通带为0.2 nm,雾化器提升时间为4 s,燃烧器高度为7.0 mm。同时分析测定方法的不确定度。结果 铁元素质量浓度在0.125～6μg/mL范围内与仪器信号强度的线性关系良好;精密度、重复性试验的RSD均小于2.28%(n=6),平均加样回收率为100.98%,RSD为5.03%(n=9);耐用性试验的RSD为3.05%。样品量为0.5 g时,铁元素测定结果为（39.535 2±3.321 0）μg/g,置信概率为95%,k=2。结论 所建立的方法稳定性、专属性及耐用性均较好,同时对该方法进行了不确定度评定,可为复方营养混悬剂的质量控制提供量化评价指标。