神经元蜡样脂褐质沉积症3 例临床及基因变异分析

目的探讨神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)的临床和基因变异特征。方法回顾分析3例NCL患儿的临床资料和基因检测结果。结果 3例女性患儿,多表现为认知和运动倒退、不同程度的癫痫发作、视力受累。全外显子测序发现,例1的PPT1基因存在c.124+1GA及c.413CT复合杂合变异,其中c.124+1GA遗传自父亲,c.413CT遗传自母亲;例2及其哥哥PPT1基因存在c.181CT及c.536+1GA复合杂合变异,其中c.181CT遗传自父亲,c.536+1GA遗传自母亲;例3的CLN8基因存在c.768GT及c.209GT复合杂合变异,其中c.768GT遗传自父亲,c.209GT遗传自母亲。c.768GT和c.209GT是既往未见报道的新的变异位点。结论基因检测有助NCL的诊断及遗传咨询;PPT1基因变异可呈现不同的临床表现,即使是同一家系具有相同变异位点的个体临床表现也各不相同。     

假性Bartter综合征表现的囊性纤维化2例并文献复习

目的总结两例假性Bartter综合征(pseudo-Bartter syndrome,PBS)表现的囊性纤维化的临床特点并文献复习。方法回顾性分析2017—2018年在深圳市儿童医院呼吸科确诊的2例囊性纤维化患儿的临床资料,总结合并PBS表现的囊性纤维化的临床特点并复习相关文献。结果例1男,1岁;例2男,7个月;均有慢性咳嗽表现,都有间断发作性频繁呕吐,合并有低钠、低钾、低氯血症和代谢性碱中毒,呈PBS表现,其中例1反复发作PBS2次,常年脂肪泻,汗液试验氯离子浓度102 mmol/L,采用二代测序方法证实患儿存在CFTR基因复合杂合突变(c.1423delC/c.1657CT),并且分别来源于父母亲;例2反复发作PBS 5次,汗液试验氯离子浓度91 mmol/L和97 mmol/L,采用二代测序方法证实患儿存在CFTR基因复合杂合突变(c.595CT/c.95TG),并且分别来源于父母亲,均确诊囊性纤维化。文献回顾发现我国合并假性Bartter综合征的囊性纤维化患者共有11例,均同时有营养不良,10例有慢性或反复呼吸道感染,2例有慢性腹泻,大部分病例(9/11)发生在我国南方和沿海气候温暖地区,确诊年龄中位数是11月龄。结论在中国,对有假性Bartter综合征表现的患儿,伴慢性呼吸道感染时需警惕囊性纤维化,应及早行汗液试验和CFTR基因检测进一步明确诊断。     

OPHN1 基因突变致X 连锁智力障碍1 例报告及文献复习

目的探讨X连锁智力障碍的临床表型与基因型的关系。方法回顾分析1例癫痫伴智力障碍患儿的临床资料以及全外显子捕获测序结果。结果男性患儿,9岁。生后4个月发现发育迟缓,5个月癫痫发作,4岁时智力发育障碍,7岁时视力检查提示高度近视。脑电图提示癫痫样放电;头颅磁共振提示大枕大池;韦氏儿童智力量表评估示总智商49。基因检测发现患儿OPHN1基因第19号外显子存在移码突变c.1641delA(p.K547fs*5),家系共分离验证发现其母亲携带该变异位点。该变异位点既往未见报道。根据ACMG指南,其为致病性变异。患儿经抗癫痫药物丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗,效果好。结论 OPHN1移码突变c.1641delA(p.K547fs*5)为患儿X连锁智力障碍的致病基因,临床表型为癫痫、中度智力低下、高度近视、大枕大池。     

苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿基因型和表型关系及其临床应用的研究

目的构建苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症患儿的PAH基因变异谱,研究基因型和表型的关系。方法回顾分析76例经新生儿筛查确诊的PAH缺乏症患儿的PAH基因变异位点,建立基因型-表型预测模型。对等位基因进行赋值,设定变异位点特定值(AV),并计算AV评分之和,进而预测临床表型。结果应用第二代高通量测序技术和多重连接酶探针依赖扩增检测(MLPA)技术,在76例新生儿152个PAH等位基因中共检测出146个变异位点,频率为96.1%。70例新生儿检测出2个变异等位基因,其中3例纯合变异,67例复合杂合变异;另外6例检测出1个变异等位基因。共检测出变异类型45种,变异频率较高的位点为c.728GA(26/146,17.8%)、c.158GA(13/146,8.9%)、c.1068CA(11/146,7.5%)、c.721CT(10/146,6.8%),c.1238GC(8/146,5.5%)、c.331CT(8/146,5.5%)、c.1301CA(7/146,4.8%)。其中c.95AG位点未曾被BIOPKU数据库报道。患儿治疗前血苯丙氨酸(Phe)浓度与AV评分之和呈显著负相关(r=-0.83,P0.001)。随访发现2例轻度高苯丙氨酸血症患儿血Phe浓度120 μmol/L者无需治疗。结论构建常见PAH基因变异谱,验证了PAH基因突变和表型的相关性,有助于PAH确诊及分型、早期判断预后以及遗传咨询。     

新生儿CHARGE综合征5例临床及基因变异分析

目的 分析5例诊断为新生儿CHARGE综合征患儿的临床特征及基因变异特点,明确死亡患儿的遗传学病因。方法 收集5例患儿的临床资料,应用高通量测序技术对5例疑诊CHARGE综合征患儿进行检测,利用Sanger测序技术对可疑位点和核心家系成员进行验证。结果 5例患儿均存在结构畸形合并喂养困难(均排除鼻后孔闭锁),其中2例出现歪嘴哭。3例患儿合并鼻腔狭窄或者上气道塌陷综合征,因治疗效果差,不能撤离呼吸机最终死亡;1例患儿因家属放弃治疗死于家中;1例目前随访中。家系1为CHD 7基因c. 478 del(Y 160 Tfs*51)移码变异,家系2为CHD 7基因c. 5428 C>T(P.R 1810*)无义变异,家系3为CHD 7基因c. 6292 C>T(P.R 2098*)无义变异,家系4为CHD 7基因c.4317delA(p.Q1440S fs*3)移码变异,家系5为CHD7基因c.469C>T(P.R157*)无义变异。5个家系的父母均未携带相应的变异,均为新发变异。其中家系4的CHD7基因c.4317delA为未报道的新变异。结论 CHD7基因变异可能为5例患儿...     

HYDIN基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍1例报告

目的总结一种新的HYDIN基因复合杂合突变导致的原发性纤毛运动障碍的临床特点,并探讨突变基因型与表型之间的关系。方法回顾分析1例由HYDIN基因复合杂合突变导致原发性纤毛运动障碍患儿的临床资料,并以"原发性纤毛运动障碍HYDIN基因","primary ciliary dyskinesia HYDIN"检索国内外文献进行复习。结果患儿,女,3岁1个月,1岁时开始出现慢性湿性咳嗽伴流涕,反复予抗生素及抗哮喘治疗效不佳。肺部CT示右肺中叶不张;鼻咽镜可见鼻腔及鼻咽多量脓涕;纤维支气管镜见大量黄色黏稠分泌物堵塞;电镜下可见纤毛9+2微管结构异常,少量纤毛呈现9+0及9+3结构。二代测序证实患儿存在HYDIN基因复合杂合突变(c. 7963 GT+c. 1123 CT),分别来源于父母亲。搜索文献及数据库均无该复合杂合突变报道。结论 c.7963GT+c.1123 CT是一种新的HYDIN基因复合杂合突变,可导致儿童原发性纤毛运动障碍,临床表型与基因型相关。     

甲状腺球蛋白低下的先天性甲状腺功能减退症一家系基因 突变分析

目的探讨甲状腺球蛋白(TG)低下的先天性甲状腺功能减退症(CH)家系TG基因突变特点,并分析基因型与临床表型的关系。方法回顾1个姐弟2人同患TG低下的CH家系,从外周血中提取基因组DNA,进行TG基因突变检测。结果患儿父亲TG基因发生c.274+2TG杂合变异,母亲为c.2512CT杂合变异。患儿姐弟二人TG基因均发现上述2个变异,为复合杂合变异,c.2512CT为新发现的突变位点,致病性尚未见文献报道。结论 TG基因突变引起蛋白质功能改变导致CH。该研究发现1个新的TG基因突变位点。     

RARS2 基因变异一家系报告并文献复习

目的探讨RARS2基因变异的临床特点。方法回顾分析一家系2例RARS2基因变异患儿的临床资料,并复习相关文献。结果 2例患儿为姐妹,均于4月龄起病,表现为喂养困难、顽固性局灶性癫痫发作、四肢肌张力减低、小头畸形,血乳酸一过性升高;头颅磁共振示双侧大脑半球萎缩,右侧颅板下出血,右侧基底节区异常信号。先证者检测到RARS2基因复合杂合变异,NM_020320 c.1157GT(p.R386L),NM_020320 c.1210AG(p.M404V)。先证者姐姐首次基因检测无发现,再次分析发现RARS2基因同样变异,并于1岁4月龄死亡。检索到相关文献19篇,包括本家系2例共37例患儿。其中男37.2%、女62.8%,大多在6月龄内起病;临床表现有癫痫发作,精神运动发育停滞或倒退,喂养困难,肌张力减低,小头畸形;大部分患儿血、脑脊液乳酸增高及脑桥小脑发育不良。共发现RARS2基因33个变异位点。结论 RARS2基因变异的临床表现有顽固性癫痫发作、喂养困难、精神运动发育迟滞或倒退、小头畸形、肌张力减低,部分患儿无桥脑小脑发育不良,预后差。     

先天性糖基化障碍Ie 型合并先天性肌营养不良表型患儿临床和基因分析

目的探讨多萜醇磷酸甘露糖基转移酶1(DMP1)基因变异致先天性糖基化障碍Ie型(CDG-Ie)合并先天性肌营养不良表型的临床表现及基因变异。方法回顾分析1例CDG-Ie型合并先天性肌营养不良表型患儿的临床资料及基因检测结果。结果男性患儿,1月龄即发现头围小,随后有智力、运动发育迟缓、小头畸形、癫痫性脑病、肌力和肌张力减弱、双足挛缩、扁鼻梁、小下颌、双眼上斜、追光差等表现,血清肌酸肌酶升高。头颅磁共振示脑萎缩,脑外间隙弥漫性增宽,脑内髓鞘化明显偏弱。脑电图为暴发-抑制改变。基因测序显示患儿DPM1基因存在复合杂合变异,c.669-3CG和c.677GT;家系分析提示c.669-3CG来自母亲,c.677GT来自父亲。确诊为CDG-Ie。结论 CDG-Ie是CDG的罕见类型,常合并先天性肌营养不良表型,早期基因检测有助明确诊断。     

进行性假性类风湿性发育不良症5例临床和新型WISP3基因突变分析

目的探讨进行性假性类风湿性发育不良症(PPRD)的早期诊断。方法回顾5例确诊PPRD患儿的临床资料以及基因检测结果。结果 5例患儿中男1例、女4例,发病年龄3～5岁,确诊时年龄8～12岁。均存在手指指间关节增大,1例走路时步态异常,4例存在跛行,病程中均有关节疼痛和活动受限。5例患儿炎症指标均正常。X线检查示5例患儿均出现手指关节干骺端膨大,骨密度降低;脊柱椎体前端变尖变扁,部分椎间隙变窄,1例椎体呈子弹头样改变。5例患儿均存在WISP3基因突变,1例为c.397_404del CAAGTGTT(纯合);2例为NM_19829.1:c.700TC,p.Trp234Arg(母亲杂合),NM_19829.1:c.1054TC,p.Ser352Pro(父亲杂合)复合杂合突变;另2例为c.589+2TC(母亲杂合),c.667TG,p.Cys223Gly(父亲杂合)复合杂合突变。除c.667TG和c.589+2TC外,余3个为未报道的新突变位点。结论 PPRD的临床特点为多关节的非炎症性膨大和运动障碍;放射学特征性改变为关节骨骺端增大、发育异常和椎体变尖变扁;在临床特点和放射学典型改变基础上,结合WISP3基因检测可以明确诊断。该研究发现了3种新的WISP3基因突变位点。