罗格列酮心血管风险十余年回顾

罗格列酮（Rosiglitazone）是噻唑烷二酮类的代表药物之一,为过氧化物酶PPAR-γ受体的高选择性、强效激动剂,可激活PPAR-γ核受体,对参与葡萄糖生成、     

乌梅丸治疗溃疡性结肠炎大鼠作用机制初探

目的：探讨乌梅丸治疗溃疡性结肠炎大鼠的作用机制。方法采用2,4-二硝基氯苯（ DNCB）加醋酸复合法制备大鼠溃疡性结肠炎（UC）模型。动物随机分为正常组、模型组、柳氮磺胺吡啶（SASP）组和乌梅丸大、中、小剂量组6组。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测大鼠血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（ TNF-α）的含量,采用反转录聚合酶链反应（ RT-PCR）法检测大鼠肠道组织中核因子κB（ NF-κB） mRNA和过氧化物酶增殖体激活受体-γ（ PPAR-γ） mRNA的表达水平。结果模型组大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α的含量及肠道组织NF-κB mRNA的表达水平均高于正常组,而PPAR-γmRNA的表达水平均低于正常组（P＜0．05）。而SASP组及乌梅丸各剂量组IL-1β、IL-6、TNF-α的含量及肠道组织NF-κB mRNA的表达水平均低于模型组,PPAR-γmRNA的表达水平高于模型组（P＜0．05）。结论乌梅丸治疗溃疡性结肠炎可能是通过抑制炎性反应因子和调升NF-κB与PPAR-γ基因的表达实现的。     

PPAR-γ受体激活对百草枯中毒致大鼠急性肺损伤的保护作用

目的研究PPAR-γ受体激活对百草枯中毒致大鼠急性肺损伤的保护作用。方法 48只SD雄性大鼠随机平均分成3组,A组(百草枯中毒组):按照20 mg/kg剂量腹腔注射;B组(低剂量PPAR-γ受体激动剂罗格列酮预处理组):在给予百草枯腹腔注射前1 h腹腔注射3 mg/kg罗格列酮;C组(高剂量PPAR-γ受体激动剂罗格列酮预处理组):在给予百草枯腹腔注射前1 h腹腔注射10 mg/kg罗格列酮;D组(对照组):1 m L生理盐水腹腔注射。在注射百草枯后24 h和72 h时,每组取出6只,收集血清和肺组织标本。采用Elisa方法检测血清中IL-1β和TNF-α含量测定,行组织切片HE染色进行肺损伤评分,利用Western blot方法检测肺组织中caspase-3和AP-1蛋白表达水平,采用免疫组化方法检测caspase-3蛋白在肺组织中的表达。结果大鼠百草枯中毒后血清炎性细胞因子IL-1β和TNF-α含量明显增加。肺湿重/干重比以及肺损伤评分明显增加。罗格列酮预处理组可以减轻肺组织损伤程度,降低血清中IL-1β和TNF-α含量,减少肺组织中caspase-3和AP-1蛋白的表达。结论应用PPAR-γ激动剂罗格列酮可以抑制百草枯中毒大鼠肺组织中caspase-3和AP-1蛋白表达,抑制炎症反应和凋亡,对百草枯中毒导致急性肺损伤产生保护作用。     

新的胰岛素增敏剂-吡格列酮

吡格列酮是一种用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂.它通过激活过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPAR-γ),调节与糖和脂肪代谢相关的多种蛋白的转录,从而放大了肝脏和外周组织中胰岛素受体后的信号转导作用,改善血糖的控制,而不刺激胰岛素的分泌.     

噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病炎症标志物的影响

2型糖尿病是一种复杂的进展性的常见病。最近的数据表明炎症在糖尿病的病因、并发症中起着重要的作用。PPAR-γ可在多种组织（脂肪,肝脏、骨骼肌、直肠上皮及巨噬细胞等）中表达,在脂肪组织中的表达最强,对脂肪细胞的分化和参与糖脂代谢的酶的特定基因有调控作用。噻唑烷二酮类药物是PPAR-γ的激动剂,PPAR-γ受体被激活后可促进脂肪细胞和其他细胞的分化并提高骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏感性,具有的抗炎症反应、降低血清炎症因子。     

前胡甲素通过PPARα抑制LPS诱导的内皮细胞的炎症反应

目的探讨前胡甲素(Pd-Ia)对脂多糖(lipopolysaccha-ride,LPS)诱导的内皮细胞中细胞因子表达的影响及其作用机制。方法体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs),用1mg·L-1LPS和不同浓度的Pd-Ia(10,20,40μmol·L-1)孵育24 h,采用荧光实时定量PCR检测TNF-α、IL-1β、PPARs(过氧化物酶体增殖激活受体)的表达。进一步在HUVECs中采用siRNA干扰PPARα后观察Pd-Ia的抗炎效应的变化。结果①Pd-Ia可以抑制LPS诱导的内皮细胞中TNF-α、IL-1β的表达。②Pd-Ia选择性上调LPS诱导的内皮细胞中PPAR-α的表达,而对PPAR-β、PPAR-γ的表达没有影响。③采用了siRNA特异性沉默PPARα后,Pd-Ia对TNF-α、IL-1β的下调作用被一定程度的逆转。结论 Pd-Ia对LPS诱导的内皮炎症反应有抑制作用,其机制与激活PPARα有关。     

过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂致水肿机制及预防的研究进展

过氧化物酶体增生物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPAR-γ）激动剂主要包括噻唑烷二酮类（thiazolidinediones,TZDs）和非噻唑烷二酮类新型PPAR-γ激动剂。噻唑烷二酮类药物常用的有曲格列酮、吡咯列酮及罗格列酮。PPAR-γ激动剂的常见不良反应之一为水肿,并可加重或引致充血性心力衰竭。水肿发生率为3%～28.9%;PPAR-γ激动剂和其他口服降血糖药或胰岛素合用可增加水肿发生率。PPAR-γ引起水肿的机制涉及水钠潴留、血管扩张以及血管通透性增加等因素,特别是分布于远端肾小管和集合管的水、钠转运蛋白调节异常对水钠潴留的发生起重要作用。PPAR-γ激动剂引起的水肿一般较轻,停药后可消退。糖尿病合并中、重度充血性心力衰竭患者[NYHA（New York Heart Association）Ⅲ或Ⅳ级]避免用PPAR-γ激动剂,合并轻度充血性心力衰竭患者（NYHAI至Ⅱ级）应慎用,尽可能用最小剂量,必需时,剂量应逐渐增加,可联合应用利尿剂,并应严密监测患者体重和水肿的发生情况。预防治疗水肿的方法包括应用新的选择性PPAR-γ调节剂、蛋白激酶C-β或上皮细胞钠通道的特异性抑制剂及PPAR-γ拮抗剂。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与胰腺疾病的关系

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ）是一类依赖配体活化的转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族成员。PPAR-γ是近年来国内外研究的一个热点,现已明确其在细胞增殖分化、炎症反应、糖代谢及脂类代谢具有重要的调节作用。本文就PPARγ与胰腺疾病的关系作一综述。     

舌下变应原特异性免疫疗法对儿童过敏性哮喘临床疗效及PPAR-γ、IL-4的影响

目的探讨舌下变应原特异性免疫疗法对儿童过敏性哮喘过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）及IL-4表达的影响。方法将100例年龄4～7岁过敏性哮喘患儿随机分为粉尘螨治疗组（50例）和对照组（50例）,分别给予＂粉尘螨滴剂＂舌下含服和常规吸入糖皮质激素治疗,治疗25周结束。对两组治疗前后的PPAR-γ及IL-4进行分析比较。结果两组临床控制率、总有效率相比有明显差异（P〈0.05）。对照组治疗前后PPAR-γ比较差异均有统计学意义（P〈0.05）,IL-4比较差异均无统计学意义（P〉0.05）。粉尘螨治疗组治疗前后PPAR-γ、IL-4比较差异均有统计学意义（P〈0.05）。粉尘螨治疗组治疗后与对照组治疗后PPAR-γ、IL-4比较差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论舌下变应原特异性免疫疗法治疗儿童过敏性哮喘临床疗效显著,能明显降低外周血清PPAR-γ、IL-4表达。     

厄贝沙坦对高血压合并糖尿病大鼠脂肪肝的治疗作用及机制探讨#br#

摘要：目的　探讨厄贝沙坦对高血压合并糖尿病（SHDM）大鼠脂肪肝的治疗作用及对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）介导AMPK/mTOR信号通路的影响。方法　原发性高血压模型大鼠通过链脲佐菌素联合高糖高脂饲料建立SHDM大鼠模型。将模型大鼠随机分为模型组、厄贝沙坦组和厄贝沙坦+PPAR-γ抑制剂组,另设正常对照组。分别干预8周后,观察血压、血糖、血脂、肝功能以及肝脏病理的变化,检测肝组织PPAR-γ、AMPK/mTOR信号通路及自噬标志蛋白LC3B的表达情况,并利用电镜观察肝脏自噬小体的变化。结果　与模型组相比,经厄贝沙坦治疗后,SHDM大鼠收缩压、血糖、血脂、肝功能及肝脏病理脂肪变均明显改善（P＜0.05）;但厄贝沙坦联合PPAR-γ抑制剂干预后,以上指标除血糖外,均再次升高,并且厄贝沙坦增加SHDM大鼠肝组织PPAR-γ表达和AMPK磷酸化水平,降低mTOR磷酸化水平,升高LC3BⅡ/Ⅰ比值和肝细胞自噬小体数量,与模型组相比,其差异均有统计学意义（P＜0.05）。但是,加用PPAR-γ抑制剂后,以上效应被逆转。结论　厄贝沙坦对SHDM大鼠脂肪肝有治疗作用,其作用机制与激活PPAR-γ介导的AMPK/mTOR信号通路,从而促进肝细胞自噬有关。     

PPAR-γ在哮喘患者血清中的表达及临床意义

目的：探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在哮喘患者血清中水平变化的关系。方法：选择2008~2009年在我院住院的患者30例做为急性发作期组,上述患者经治疗后病情缓解做为非急性期组。对照组30例,为体格检查正常、健康的志愿者。采用酶联免疫吸附试验法测定患者血清中PPAR-γ的含量。结果：哮喘患者急性发作组中PPAR-γ含量高于正常对照组及非急性期组（P〈0.05）。结论：PPAR-γ参与哮喘的病理过程并发挥重要作用,可作为哮喘治疗的靶点。     

厄贝沙坦激活PPAR-γ介导AMPK/mTOR通路诱导自噬改善LO2细胞脂肪变

摘要：目的　探讨厄贝沙坦调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）介导磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路及自噬对LO2细胞脂肪变的影响。方法　采用脂混合物（LM）诱导LO2细胞建立细胞脂肪变模型,将造模后细胞分为模型组、厄贝沙坦组和厄贝沙坦联合PPAR-γ抑制剂组,另设正常组。分别干预24 h后,采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测细胞三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）含量,并行油红O染色分析细胞内脂质沉积,通过蛋白免疫印迹法（Western blot）检测细胞PPAR-γ、AMPK/mTOR信号通路相关蛋白的表达,应用激光共聚焦技术观察自噬标志蛋白LC3B的变化。结果　10 μmol/L及以下浓度的厄贝沙坦对LO2细胞生长无明显毒性作用,20 μmol/L厄贝沙坦对细胞毒性作用较大,表现出明显的抑制作用。与正常组比较,模型组LO2细胞内TG和TC含量升高,油红O染色显示脂质大量沉积,PPAR-γ、p-AMPK和LC3B蛋白表达水平降低,mTOR磷酸化水平升高（均P＜0.05）;与模型组比较,经厄贝沙坦治疗后,LO2细胞内TG和TC含量降低,油红O染色显示脂质沉积减少,PPAR-γ、p-AMPK和LC3B蛋白表达水平升高,mTOR磷酸化水平降低（均P＜0.05）;但经厄贝沙坦联合PPAR-γ抑制剂干预后,PPAP-γ抑制剂抑制了厄贝沙坦对LO2细胞脂肪变的治疗作用。结论　厄贝沙坦可通过激活PPAR-γ介导的AMPK/mTOR信号通路,促进LM诱导LO2细胞的自噬,从而减轻脂质沉积,改善肝细胞脂肪变。     

多甲氧基黄酮类化合物抗2型糖尿病效应的研究进展

目的:为抗2型糖尿病(T2DM)新药的研发提供信息与思路。方法:通过ScienceDirect数据库和万方数据库检索国内、外相关文献,归纳多甲氧基黄酮类化合物(Polymethoxylated Flavones,PMFs)抗T2DM的效应及作用靶点,并分析其可能机制。结果:PMFs可通过提高脂联素(Adiponectin)、过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPAR-γ)和磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)的表达水平等途径改善胰岛素抵抗、调节脂代谢紊乱,并且可显著改善糖尿病晚期并发症。结论:PMFs具有显著的抗T2DM效应,深入研究PMFs的抗T2DM效应及其机制对于抗T2DM药物的研发具有重要意义。     

a7烟碱型乙酰胆碱受体与炎症的调节作用

在神经系统和非神经胆碱能系统（NNAS）中,d7烟碱型乙酰胆碱受体（a7nAChR）表现出良好的稳定性和丰富性,是典型N受体,属于典型介导神经抗炎通路的关键分子。适量的促炎因子有利于激活免疫系统清除病原体,并可促进组织修复;过量的促炎因子则可造成组织损伤。胆碱能神经抗炎通路对炎性反应的调节越来越受到人们的重视,本文主要综述Ⅸ7nAChR在胆碱能抗炎途径、免疫活性细胞抗炎作用及血管内皮细胞上及抗炎作用。     

α7烟碱型乙酰胆碱受体与炎症的调节作用

在神经系统和非神经胆碱能系统(NNAS)中,α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)表现出良好的稳定性和丰富性,是典型N受体,属于典型介导神经抗炎通路的关键分子。适量的促炎因子有利于激活免疫系统清除病原体,并可促进组织修复;过量的促炎因子则可造成组织损伤。胆碱能神经抗炎通路对炎性反应的调节越来越受到人们的重视,本文主要综述α7nAChR在胆碱能抗炎途径、免疫活性细胞抗炎作用及血管内皮细胞上及抗炎作用。     

积雪草酸通过调节TLR4和PPAR-γ活性抑制内毒素诱导的血管平滑肌细胞炎症反应

目的观察积雪草酸(asiatic acid,AA)能否抑制内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)炎症反应,并探讨其作用机制。方法原代培养SD大鼠主动脉VSMCs;不同浓度AA干预后,采用MTT法测定VSMCs的活性;分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)和real-time PCR检测IL-6、MCP-1、TNF-α蛋白及mRNA水平;Western blot和real-time PCR法测定TLR4和PPAR-γ的蛋白及mRNA的表达水平。结果当AA浓度在0~30μmol·L^-1范围内时,对VSMCs细胞活性无明显影响,当500μg·L^-1LPS刺激VSMCs后,IL-6、MCP-1、TNF-α、TLR4蛋白及mRNA水平明显升高(P<0.05),而PPAR-γ的表达明显降低(P<0.05);AA(10、20、30μmol·L^-1)对LPS诱导的VSMCs细胞IL-6、MCP-1和TNF-α蛋白及mRNA水平的降低作用呈浓度依赖性;此外,AA能浓度依赖性地抑制LPS诱导的VSMCs细胞TLR4 mR-NA和蛋白表达,且TLR4-siRNA能够起到与AA类似的抗炎作用。AA还可上调VSMCs细胞内PPAR-γmRNA和蛋白表达,而PPAR-γ拮抗剂GW9662则能够部分抵消AA的抗炎作用。结论AA能有效抑制LPS诱导的VSMCs细胞IL-6、MCP-1、TNF-αmRNA和蛋白表达,AA的抗炎作用可能与其下调TLR4表达和上调PPAR-γ活性作用相关。     

罗格列酮对大鼠冠状动脉平滑肌外向钾电流的影响

<正>噻唑烷二酮类(TZDs)药物,是合成的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)选择性激动剂,作为治疗2型糖尿病的药物,通过与存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌     

PPAR-γ和p27~(kip1)、Skp2在肝细胞癌中的表达及临床意义

目的:探讨过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)-γ、p27kip1和细胞S期激酶相关蛋白(Skp)2蛋白在肝癌发生发展过程中的作用。方法:肝细胞癌组织标本57例(肝癌组)和正常肝组织标本(对照组)20例。采用免疫组织化学方法检测2组PPAR-γ、p27kip1及Skp2蛋白的表达,分析它们之间及其与肝癌临床病理特征的关系。结果:肝癌组PPAR-γ及Skp2蛋白的阳性表达率高于对照组,p27kip1蛋白阳性表达率低于对照组(P0.05),PPAR-γ蛋白与Skp2、P27kip1蛋白在不同TNM分期中的表达差异均有统计学意义(P0.05)。PPAR-γ蛋白与Skp2、p27kip1蛋白表达无相关性(P0.05);Skp2与p27kip1蛋白的表达呈负相关(r=-0.307,P=0.020)。Skp2蛋白低表达组的1、3、5年生存率高于高表达组(P0.001)。结论:PPAR-γ和Skp2蛋白表达与肝细胞癌的恶性生物学行为密切相关,Skp2可作为判断肝细胞癌预后的指标。     

复方丹参片对颈动脉粥样硬化兔PPAR-γ/LXR-α/ABCA1信号通路的影响

目的：通过动物实验阐明复方丹参片对颈动脉粥样硬化兔PPAR-γ/LXR-α/ABCA1信号通路的影响。方法：高脂饲料加空气干燥法建立兔颈动脉粥样硬化模型,并用100mg/kg和100mg/kg剂量的复方丹参片进行治疗后,经耳缘静脉抽血后空气栓塞处死兔,迅速剥离颈动脉,并检测各组动物血脂含量、颈动脉病理学变化及兔颈动脉中PPAR-γ、LXR-α及ABCA1的表达。结果：复方丹参片能显著降低兔血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白(P<0.01);并能抑制内膜增生,减少脂质沉积,增加PPAR-γ、LXR-α及ABCA1 mRNA及蛋白质的表达(P<0.01)。结论：复方丹参片可能通过激活PPAR-γ/LXR-α/ABCA1信号通路而发挥抗动脉粥样硬化作用。     

大麻二酚通过激活PPAR-γ减轻四氯化碳所致小鼠急性肝损伤

目的　探究大麻二酚（CBD）对四氯化碳（CCl4）诱导小鼠急性肝损伤的防治作用及机制。方法　42只6~8周龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组（9只）、模型组（9只）、CBD对照组（9只）、还原型谷胱甘肽（GSH）干预组（6只）、CBD干预组（9只）,其中CBD对照组、GSH干预组、CBD干预组分别腹腔注射CBD 5 mg/kg、GSH 200 mg/kg、CBD 5 mg/kg,对照组、模型组注射相同剂量的生理盐水。2 h后模型组、GSH干预组、CBD干预组分别腹腔注射含20% CCl4橄榄油5 mL/kg建立急性肝损伤模型,24 h后取血清检测丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平;HE染色观察小鼠肝组织病理变化;肝组织匀浆检测超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和GSH水平;Western blot检测肝组织过氧化物增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、环氧合酶-2（COX-2）蛋白的表达。结果　与对照组比较,模型组细胞损伤坏死严重,ALT、AST、MDA水平及COX-2蛋白表达水平明显升高,SOD、GSH水平及PPAR-γ蛋白表达水平明显降低（均P＜0.05）;与模型组比较,GSH干预组、CBD干预组肝脏病理损伤明显减轻,ALT、AST、MDA水平及COX-2蛋白表达水平明显降低,SOD、GSH水平及PPAR-γ蛋白表达水平明显升高（均P＜0.05）。结论　CBD对CCl4所致小鼠急性肝损伤有一定的预防作用,其机制可能与激活PPAR-γ抑制COX-2的表达,发挥抗炎抗氧化作用有关。