低蛋白血症患儿白蛋白水平对万古霉素血药浓度的影响

[摘要]目的：探讨低蛋白血症患儿白蛋白水平对万古霉素血药浓度的影响,为临床低蛋白血症患儿个体化治疗提供参考。方法：收集2016年5月至2019年5月于四川省自贡市第一人民医院就诊并行万古霉素血药浓度监测的65例患儿临床资料,根据不同白蛋白水平分为低蛋白血症组30例（白蛋白浓度<30 g/L）与正常对照组35例（白蛋白浓度≥30 g/L）,观察两组患儿血浆白蛋白水平、万古霉素谷浓度,记录患儿在不同年龄段对万古霉素血药浓度监测结果的影响及患儿第5次用药后血药浓度在治疗窗内所占比例。采用多元线性回归分析患儿白蛋白水平与万古霉素血药浓度的相关性,观察不良反应发生情况。采用单因素分析与多因素Logistic回归分析万古霉素血药浓度不达标的相关因素。结果：低蛋白血症组患儿平均白蛋白水平、万古霉素谷浓度均低于正常对照组（P<0.05）;两组患儿≤28 d、29 d~1岁、>1~3岁、>3~6岁、>6~12岁万古霉素谷浓度组间比较差异有统计学意义（P<0.05）,低蛋白血症组>3~6岁、>6~12岁万古霉素谷浓度低于正常对照组（P<0.05）,其中低蛋白血症组万古霉素谷浓度在治疗窗内为26.67%（8/30）,正常对照组为42.86%（15/35）,差异无统计学意义（P>0.05）。Spearman相关分析结果显示,患儿白蛋白水平与万古霉素血药浓度呈正相关（P<0.05）;7例患儿出现肝酶升高、3例皮疹、2例白细胞减少。多因素Logistic回归分析结果显示,药物用法用量不合理、合并基础疾病是导致万古霉素血药浓度不达标的独立危险因素（P<0.05）。结论：低蛋白血症患儿受多因素影响,万古霉素血药浓度个体差异较大,临床应积极监测低蛋白血症患儿血药浓度,以调整用药。     

肾功能不全及行连续性肾脏替代治疗患者的替考拉宁血药浓度监测及优化给药方案研究

目的：评估肾功能不全及行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）患者给予替考拉宁高负荷剂量用药方案的谷浓度水平,以及CRRT对其清除的影响。方法：前瞻性收集南京医科大学附属苏州医院2018年6月至2021年1月重症监护室使用替考拉宁抗感染治疗的肾功能不全[肌酐清除率≤50 mL·min^-1·（1.73 m）^-2]患者,分为CRRT （CVVH模式）组和非CRRT组,给予高负荷剂量8~10 mg·kg^-1,q12h×3剂。在替考拉宁给药第3剂及第6~8剂前测定血清谷浓度,CRRT组同时测定滤出液浓度,并计算替考拉宁滤过系数。结果：共纳入46例患者,给予替考拉宁高负荷剂量后,非CRRT组和CRRT组的第3剂前血清谷浓度达标率分别为79.17%和86.36%,第6~8剂前谷浓度达标率分别为83.33%和90.91%。用药前白蛋白水平<30 g·L^-1的替考拉宁第3剂及第6~8剂前谷浓度显著低于白蛋白≥30 g·L^-1组[11.88（8.99,14.26） mg·L^-1 vs.16.92（12.46,24.30） mg·L^-1,P=0.024;12.42（11.84,14.55） mg·L^-1 vs.20.2（12.42,24.18） mg·L^-1,P=0.007]。CRRT患者超滤率为（46.66±12.72） mL·kg^-1·h,测定替考拉宁血药谷浓度和同时间点的滤出液浓度分别为：18.08（11.99,24.18） mg·L^-1和（3.49±1.09） mg·L^-1,替考拉宁滤过系数为0.180±0.049。结论：肾功能不全及行CRRT的危重症感染患者在替考拉宁高负荷剂量给药方案下可快速达到谷浓度目标范围,血清白蛋白水平明显影响替考拉宁血清谷浓度。     

老年患者应用利奈唑胺的合理性和安全性评价

目的：对复旦大学附属中山医院老年患者临床应用利奈唑胺的合理性进行分析,并统计不良反应的发生情况,为老年患者安全合理用药提供参考。方法：运用回顾性研究方法,选取2018年8月至2020年8月在复旦大学附属中山医院使用利奈唑胺治疗的老年患者,收集患者的基本信息、感染部位、病原菌的种类、实验室检查指标、合并疾病和合并用药等情况,根据药品的说明书和相关指南设计调查表,对老年患者中利奈唑胺的使用情况进行合理性评价,评估其疗效和不良反应,并对血药浓度监测情况进行统计分析。结果：共纳入有效病例329例,利奈唑胺临床应用的合理率为81.8%,不合理原因主要有无指征用药、疗程不当、选药起点过高以及联用药物不适宜等。临床治疗有效率为69.3%,病原菌清除率为59.6%。利奈唑胺用药期间主要的不良反应为血小板减少（20.4%）和血红蛋白减少（11.9%）。31名老年患者进行利奈唑胺的血药浓度监测,血药浓度的监测率为9.4%,谷浓度维持在2~8 mg·L^-1的有11例（35.5%）,谷浓度＞8 mg·L^-1的有18例（58.1%）,谷浓度<2 mg·L^-1的有2例（6.4%）。结论：利奈唑胺临床应用的合理性有待提高,临床医师应严格把握用药适应证及合并用药的合理性来促进其临床使用。此外,临床用药期间还应加强利奈唑胺的血药浓度监测来提高老年患者用药的安全性。     

终末期肾病肾脏替代治疗患者万古霉素用药及治疗药物监测现状分析

目的:调查终末期肾病患者万古霉素用药及治疗药物监测数据,为规范此类特殊人群万古霉素合理用药提供数据支持。方法:回顾性分析2014年4月至2021年2月中国医科大学附属盛京医院终末期肾病患者万古霉素治疗药物监测病例,调查患者基本情况、肾脏替代治疗、万古霉素用药及治疗药物监测,分析不同肾脏替代治疗万古霉素用药及治疗药物监测状况。结果:纳入患者51例,32例(62.7%)采用血液透析,腹膜透析13例(25.5%),连续肾脏替代治疗6例(11.8%)。所有患者均采用固定剂量的给药模式,均未给予负荷剂量,给药频次和给药时机存在差异。监测时机合理率仅27.5%,49.1%患者住院期间仅监测1次。血液透析初次监测时机把控较为严格,腹膜透析及连续肾脏替代治疗监测时机随意性较大。所有51例患者共进行监测101例次,其中93例次为谷浓度,谷浓度＜10 mg·L^-1为31例(33.3%),10~20 mg·L^-1为40例(43.0%),＞20 mg·L^-1为22例(23.7%)。依据监测结果,用药剂量或频次调整比例分别为23.9%,20.0%,45.5%。万古霉素谷浓度达标率由27.5%升至96.1%。结论:终末期肾病万古霉素用药应采取标准的负荷剂量和个体化维持剂量,配合治疗药物监测可提高治疗达标率。     

上呼吸道感染对精神分裂症患者氯氮平血药浓度的影响

目的：分析上呼吸道感染与精神分裂症患者的氯氮平（clozapine,CLZ）血药浓度、不良反应三者的相关性。方法：纳入35例CLZ稳定治疗的精神分裂症伴有上呼吸道感染的住院患者,分别采集感染前后清晨服药前的空腹血,采用HPLC-MS测定CLZ稳态谷浓度。结果：35例患者在感染后CLZ血药浓度有不同程度的升高,基线期平均血药浓度为（481.6±258.0）μg·L^-1,感染期平均血药浓度为（853.8±452.4）μg·L^-1。17例患者发生了CLZ血药浓度升高后的不良反应,其中最多的是精神性不良反应。结论：上呼吸道感染对CLZ血药浓度的升高有一定影响,并导致不良反应的发生。所以住院感染期间CLZ血药浓度的监测是至关重要的,同时应注意剂量的调整,减少不良反应发生的风险。     

载万古霉素和美罗培南骨水泥人体局部释放研究

目的: 研究万古霉素联合美罗培南骨水泥用于骨感染患者治疗的局部释放特点及规律。方法: 2020年6月至2021年3月北京积水潭医院创伤骨科收治的骨感染患者,手术感染病灶中植入万古霉素联合美罗培南骨水泥链珠,局部留置引流管,分别于术后2 h及每日清晨留取伤口引流液标本及静脉血,使用酶放大免疫法和超高效液相色谱-串联质谱法测定万古霉素和美罗培南浓度。结果: 共纳入21例骨感染患者,局部释放率两药最高峰均出现在10 h,最大释放速率万古霉素和美罗培南分别为4.761,1.149 mg·h^-1,累计局部释放率分别为6.38%,1.41%;术后2 h引流液中万古霉素和美罗培南药物质量浓度分别为(373.06±357.70) mg·L^-1,(158.41±121.33) mg·L^-1;血药浓度最大值分别为1.1,0.54 mg·L^-1。结论: 万古霉素联合美罗培南骨水泥自制链珠局部植入骨感染病灶可以在术后短期内获得高组织浓度,万古霉素局部药物浓度更高,两药全身药物浓度均很低安全性高。     

拉莫三嗪在双相情感障碍治疗中剂量校正浓度影响因素分析

目的： 研究拉莫三嗪在双相情感障碍治疗中剂量校正浓度（C/D）的影响因素,为其个体化用药提供参考。方法： 回顾性收集广州医科大学附属脑科医院2019-2020年拉莫三嗪血药浓度监测数据及139例患者统计学资料,考察年龄、性别、合并疾病及合并用药对稳态谷浓度及C/D的影响。结果： 患者拉莫三嗪血药浓度均值为（4.64±3.37）μg·mL^-1,平均日剂量为（142.35±81.66）mg,患者的C/D均值为（36.06±22.97）μg·mL^-1·g^-1·d,无合并用药患者与合并丙戊酸用药患者血药浓度分别为（3.2±2.19）,（6.42±3.70）μg·mL^-1,C/D分别为（24.76±14.76）,（50.31±23.16）μg·mL^-1·g^-1·d。合并丙戊酸患者组的C/D明显大于无合并用药患者组（P<0.001）。年龄、性别、合并疾病对血药浓度和C/D无显著影响。结论： 合并丙戊酸用药可显著增加拉莫三嗪剂量校正后血药浓度,建议合并丙戊酸用药患者可实施拉莫三嗪剂量减半,同时密切监测拉莫三嗪血药浓度,减少不良反应的发生。     

万古霉素个体化给药辅助决策系统在重症患者中的应用

目的： 评估个体化给药辅助决策系统"pharmVAN个体化给药方案"（A系统）与"万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统"（B系统）对重症患者万古霉素个体化给药的应用情况。方法： 以2019年9月至12月在东部战区总医院重症医学科住院并静脉使用万古霉素的患者为研究对象进行回顾性研究。测定入组患者的稳态血药浓度,并使用上述两款决策系统预测万古霉素初始给药方案的稳态血药浓度,计算实测值与预测值之间的绝对权重偏差和相对预测误差,利用单因素和多因素Cox回归分析探讨影响绝对权重偏差的相关因素。结果： A系统和B系统分别入组23例、15例样本,A系统入组患者的实测浓度为（20.36±13.65）μg·mL^-1（1.39~58.66 μg·mL^-1）,预测稳态药物浓度是（11.81±9.14）μg·mL^-1（1.1~36.04 μg·mL^-1）,绝对权重偏差为（42.83±23.21）%,相对预测误差为（-39.04±29.37）%;B系统入组患者的实测浓度为（19.67±9.88）μg·mL^-1（5.78~41.01 μg·mL^-1）,预测稳态谷浓度是（15.72±8.65）μg·mL^-1（4.53~33.83 μg·mL^-1）,绝对权重偏差为（37.29±29.95）%,相对预测误差为（-11.75±47.32）%。单因素分析发现,A系统绝对权重偏差的影响因素包括采样天数、给药次数和药物浓度,B系统绝对权重偏差的影响因素包括年龄和肌酐清除率。再进行多因素Cox回归分析,结果未显示统计学意义,上述因素均不是影响预测性的独立危险因素。结论： A系统和B系统两款个体化给药辅助决策系统不适用于重症患者万古霉素稳态血药浓度的预测。     

左氧氟沙星联合哌拉西林他唑巴坦对产超广谱β-内酰胺酶耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的防耐药突变浓度及耐药机制的研究

目的：探讨左氧氟沙星（LEV）联合哌拉西林他唑巴坦（TZP）对产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的防耐药突变浓度（MPC）及耐药机制,为降低细菌耐药提供依据。方法：采用棋盘法设计,微量肉汤稀释法测定抗菌药物对36株临床分离ESBLs耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度（MIC）,计算部分抑菌浓度（FIC）指数;用肉汤富集浓度为10¹³CFU·L^-1 CRKP,采用琼脂平板稀释法测定LEV和TZP单用及联用对36株临床分离CRKP的MPC,并计算相应的选择指数（SI）;通过PCR扩增和DNA测序法监测突变基因。结果：FIC值表明LEV联合TZP对36株临床ESBLs阳性CRKP主要表现协同和相加作用,无拮抗作用;LEV、TZP联用前后,MPC分别由32~1 024 mg·L^-1、512~1024 mg·L^-1降为4~256 mg·L^-1、16~512 mg·L^-1;SI明显下降。测序结果显示,联合用药较单一用药,耐药突变菌株的基因突变率明显降低。结论：LEV联合TZP显著降低了MIC、MPC,缩小突变选择窗（MSW）,耐药菌株的基因突变率明显降低,有效的减少CRKP突变菌株的产生。     

重症患者万古霉素相关急性肾损伤的发生状况及危险因素分析

目的：对重症患者发生万古霉素相关急性肾损伤（vancomycin-induced acute kidney injury,VI-AKI）的危险因素进行分析,为临床安全用药提供参考。方法：收集2017年1月至2020年8月某院重症医学科（intensive care unit,ICU）接受万古霉素治疗的患者病历资料进行回顾性分析,根据是否发生急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）将患者分为发生AKI组和非AKI组,采用单因素分析方法比较2组患者的临床资料,多因素Logistic回归分析方法分析重症患者发生VI-AKI的危险因素。结果：共纳入294名重症患者,发生AKI者51例,发生率为17.3%。通过单因素分析,发现2组间万古霉素血药谷浓度、是否联用袢利尿剂及是否联用哌拉西林他唑巴坦差异具有统计学意义（P<0.05）。通过多因素Logistic回归分析,发现万古霉素血药谷浓度>18.75 mg·L^-1（OR=16.007,P<0.001）、联合使用袢利尿剂（OR=4.418,P=0.001）及联合使用哌拉西林他唑巴坦（OR=2.243,P=0.044）是重症患者发生VI-AKI的独立危险因素。结论：万古霉素血药谷浓度>18.75 mg·L^-1、联用袢利尿剂或哌拉西林他唑巴坦将增加重症患者发生VI-AKI的风险。     

重症感染患者美罗培南血药浓度与不良反应相关性

目的：评估重症感染患者使用美罗培南造成的不良反应是否与浓度有关并确定造成不良反应发生的浓度阈值。方法：回顾性分析2017年1月至2018年12月间某院重症监护室连续使用美罗培南治疗重症感染并进行了治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）的患者。不良反应的考察包括神经毒性、肾毒性、肝毒性以及抗生素所致的难辨梭菌感染（clostridium difficile infection,CDI）。是否发生美罗培南相关的不良反应是通过观察分级法、临床评估以及血清相关标志物来判断的。最后将获得的不良反应数据和TDM数据进行相关性的回归分析。结果：本研究共获得了87人次美罗培南的药物浓度数据,发生神经毒性反应和肾毒性的患者其美罗培南谷浓度（C_min）都显著性高于未发生的患者（P<0.01）,但是未发现肝毒性和CDI的发生与美罗培南谷浓度（C_min）有相关性。进一步通过受试者工作曲线（receiver operating characteristic,ROC）分析得到,神经毒性的美罗培南谷浓度阈值为C_min>27.4 mg·L^-1;而造成肾毒性的阈值为C_min>27.1 mg·L^-1。结论：本研究揭示了重症感染患者美罗培南谷浓度与神经毒性、肾毒性的相关性,并获得了造成毒性反应的美罗培南谷浓度阈值。临床在应用美罗培南治疗重症感染时,一方面要考虑疗效,另一方面也不能忽视美罗培南可能带来的不良反应。运用TDM定期进行药物浓度监测或许是一个有效的减少不良反应发生的手段。     

肾功能不全对利奈唑胺代谢物浓度及血小板减少的影响分析

目的:探讨肾功能对利奈唑胺谷浓度及代谢物PNU-142300浓度的影响,评估利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度对血小板减少(linezolid induced-thrombocytopenia,LIT)的影响及预警价值。方法:收集2019年11月至2022年1月在南京医科大学附属苏州医院住院期间使用利奈唑胺的患者,分为肾功能不全组与肾功能正常组,比较2组利奈唑胺谷浓度和PNU-142300浓度的差异,分析不同利奈唑胺谷浓度下LIT的发生风险。绘制受试者工作特征(receiver operation characteristic,ROC)曲线,评估利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度对LIT的预警价值。结果:共收集92例患者,肾功能不全组40例,肾功能正常组52例。肾功能不全组利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度更高(P＜0.01;P＜0.01),两者与肾功能均存在一定的负相关(Spearman's r=-0.371,P＜0.01;Spearman's r=-0.451,P＜0.01)。共19例患者发生LIT,肾功能不全组12例(30.00%),肾功能正常组7例(13.46%),差异无统计学意义(P=0.052)。利奈唑胺谷浓度≥7mg·L^-1相比于＜7mg·L^-1发生LIT的风险增加(Log-Rank P=0.010);肾功能不全者LIT风险增加(Log-Rank P=0.036)。LIT组利奈唑胺谷浓度和PNU-142300浓度更高(P＜0.01)。利奈唑胺谷浓度和PNU-142300浓度折点分别为12.10mg·L^-1、4.63mg·L^-1。结论:肾功能不全者利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度更高。利奈唑胺谷浓度＞12.10mg·L^-1、PNU-142300浓度＞4.63mg·L^-1时LIT发生风险增加。     

头孢哌酮钠舒巴坦钠在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的： 考察头孢哌酮在儿童群体中的药动学特征,促进个体化用药。方法： 收集140例患儿的临床资料和血药浓度数据。采用非线性混合效应模型法建立头孢哌酮在儿童群体中的群体药动学模型,用拟合优度（Goodness-of-fit）、直观预测检验法（VPC）、正态化预测分布误差（NPDE）验证最终模型的预测性能。采用模拟试验评价不同用药方案的合理性。结果： 最终模型评价结果表明模型稳定、预测结果可靠,得到的头孢哌酮药动学参数为：表观分布容积（V_d）0.86 L,清除率（CL）0.38 L·h^-1。模型结构显示患儿的体质量及肾小球滤过率是影响药动学参数的显著性因素。基于此模型最终确定各年龄段儿童的最优给药方案为：针对大肠埃希菌,新生儿患者为30 mg·kg^-1,qid,静滴2 h;1个月~2岁患儿为20 mg·kg^-1,qid,静滴2 h;2~14岁患儿为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;针对肺炎克雷伯菌,新生儿患者为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;1个月~2岁患儿为10 mg·kg^-1,tid,静滴2 h;2~14岁患儿为10 mg·kg^-1,bid,静滴2 h。结论： 本研究成功建立了头孢哌酮在儿童患者中的药动学模型,并借此模型推导出不同年龄段患儿针对大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的最佳给药方案。     

新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性评价

目的:观察研究万古霉素在新生儿中的临床应用及血药谷浓度达标情况,评价新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性。方法:回顾性收集苏州市立医院本部新生儿科2011年7月-2014年8月使用万古霉素的病史材料,对其感染部位、病原学检查、疗程、疗效、合并用药、血药浓度监测结果进行统计与分析。结果:入选71例患儿,90.14%为多部位混合感染,最常见的是呼吸道合并血流感染(43.66%);病原学送检率100%,首次培养阳性率80.28%,以葡萄球菌属为主(87.67%);万古霉素首次用药后血药谷浓度达标(10~20 mg·L^-1)率28.17%,未达标患者中有43.14%进行剂量调整,调整后达标率50%;万古霉素总临床有效率为90.14%,血药谷浓度未达标组的临床有效率为42.25%,达标组有效率为47.62%;首次经验性用药未进行剂量调整组万古霉素疗程为(13.41±4.41)d,经验性剂量调整组为(18.73±9.52)d(P=0.00188)。结论:万古霉素治疗新生儿感染疗效确切,但经验性用药后血药谷浓度达标率低,未达标者临床疗效差,经验性多次调整万古霉素用法显著延长患儿治疗时间,因此有必要建立新生儿万古霉素群体药动学模型以实现个体化给药治疗。