蛋白酶体抑制剂药理活性的研究进展

蛋白酶体是一种庞大的、多价复合酶,它在承担细胞内蛋白质降解的泛蛋白-蛋白酶体通路（UPP）的关键步骤中起催化作用,UPP不仅可以催化降解异常蛋白质,而且在许多调控蛋白质的更新和加工过程中起重要作用,这些蛋白质的催化过程涉及到人类疾病发病机制的重要生化机制,目前,与UPP有关的酶已被认为是药物设计的分子靶位,蛋白酶体参与调节我种细胞功能,其特异性抑制剂不仅可以作为研究UPP的有利工具,而且也是潜在的抗肿瘤、抗炎药物,本文综述了蛋白酶体抑制剂的药理活性研究进展。     

蛋白酶体及其抑制剂的研究进展

蛋白酶体抑制剂通过阻断泛素蛋白酶体通路,影响细胞内多个周期蛋白的降解,诱导细胞凋亡。体内外试验已显示蛋白酶体抑制剂具有广泛抗肿瘤作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib已通过美国FDA批准应用于临床治疗多发性骨髓瘤。该文就蛋白酶体结构、蛋白酶体抑制剂作用途径、促凋亡作用机制的研究成果和现阶段临床应用作一综述。     

蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗自身免疫病的研究进展

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白降解的主要途径,目前认为这一系统参与多种炎症和自身免疫病的发生,因此,通过阻断泛素调节蛋白降解成为治疗自身免疫病的新方法。此文就蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗自身免疫病的研究进展做一综述。     

蛋白酶体与蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是一种存在于细胞质和细胞核内的蛋白水解酶复合物,是降解细胞内蛋白质的主要酶系统。蛋白酶体涉及机体的多种生理功能和许多疾病的发病机制,近年来已成为基础和临床研究的热点之一。在此对蛋白酶体的结构、功能及其抑制剂的研究进展进行综述。     

泛素-蛋白酶体途径在病毒感染中的作用研究进展

泛素-蛋白酶体途径是真核生物中非溶酶体蛋白降解的主要系统,主要包括泛素,26S蛋白酶体和酶系统E1、E2、E3。泛素-蛋白酶体参与调节细胞周期进程、抗原递呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程。研究发现,病毒可以利用泛素系统调控病毒的基因转录、抑制细胞凋亡、降解抗病毒蛋白、促使病毒出芽和释放等逃避宿主的免疫监视。深入理解泛素-蛋白酶体在病毒感染中的作用可以为抗病毒治疗提供新思路。     

三肽四氮唑类20S蛋白酶体抑制剂的设计、合成与活性研究

泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的一种主要方式,由20S蛋白酶体来完成蛋白质的降解。本文在已经报道的肽类抑制剂的基础上,设计合成了一类三肽四氮唑化合物,通过1H NMR、MS以及元素分析对化合物结构进行了表征。活性评价结果表明,有3个目标化合物(6b、6d和6h)具有较好的抑制20S蛋白酶体类胰凝乳蛋白酶的活性。分子对接研究显示,这类新型C端基肽类化合物能通过与活性位点非共价相互作用而与蛋白酶体结合。     

蛋白降解途径在帕金森病发病中的作用

帕金森病重要的病理特征是Lewy bodies的出现,α-sy-nuclein蛋白是Lewy bodies的主要成分。近年来研究表明,帕金森病等神经退行性疾病的发病机制与神经细胞内蛋白积聚有密切的联系,而蛋白的降解是细胞防御蛋白过度积聚的重要手段。泛素-蛋白酶体系统和溶酶体自吞噬途径是细胞内两种重要的蛋白降解途径,在细胞内可溶性蛋白的降解过程中扮演重要角色。该文对细胞内两种重要的蛋白降解途径和帕金森病的发生发展机制以及植物雌激素等对帕金森病的保护策略进行综述。     

蛋白酶体抑制剂——硼替佐米在侵袭性恶性淋巴瘤治疗中的应用

蛋白酶体是一种26S多价催化蛋白酶复合物，广泛存在于真核细胞的核内和细胞质内，是泛素-蛋白酶体通路的主要组成部分。“泛素-蛋白酶体通路”的发现获得了2004年诺贝尔化学奖，湿示了蛋白酶体研究的重要性。泛素-蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一。细胞内调控细胞周期、激活转录因子、调节凋亡等的多种蛋白质，     

蛋白酶体抑制剂筛选模型的建立

蛋白酶体对肿瘤生长相关蛋白的降解起十分重要的调控作用,能够通过多种机制抑制肿瘤生长和扩散,已成为一个新的抗癌靶点[1].特异性蛋白酶体抑制剂PS-341在体外和小鼠肿瘤模型中表现出明显的抗肿瘤活性,目前已在进行Ⅱ～Ⅲ期临床试验[1].寻找特异的蛋白酶体抑制剂,关键是建立特异、简便的筛选模型.我们根据荧光底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC在SDS活化的蛋白酶体作用下发生水解,释放出具有荧光的AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)的原理,建立了蛋白酶体抑制剂的筛选模型.本文就该模型的建立作一介绍.     

泛素-蛋白酶体途径的神经毒理学意义

泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是细胞内ATP依赖的非溶酶体蛋白降解机制,可高度选择并高效地降解细胞内的蛋白质,在由过氧化、神经毒和基因突变而产生的异常蛋白降解代谢过程中发挥重要作用,参与细胞内蛋白的更新,此途径还参与多种细胞内其他过程,包括应     

山西汉族高血压人群与蛋白酶体α_6亚单位基因多态性的相关性研究

<正>泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是Hershko等[1]发现的一种高效蛋白降解途径,主要负责真核细胞内蛋白的选择性降解,由泛素、泛素活化酶、泛素偶联酶、泛素—蛋白连接酶、26S蛋白酶体以及泛素再循环酶等组     

蛋白酶体抑制剂Carfilzomib

蛋白酶体是真核细胞中一种具多相催化活性的蛋白酶复合体,可降解大多数胞内蛋白,包括调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。临床已验证,蛋白酶体可作为抗肿瘤治疗靶点,蛋白酶体抑制剂为新一类抗血液肿瘤药物。然而,某些蛋白酶体抑制剂[如已上市的多发性骨髓瘤（MM）标准治疗药borte—zomib]的使用易产生耐药性和毒性反应,所以亟待开发更具选择性的新型蛋白酶体抑制剂。     

G蛋白偶联受体组成性活性及反向激动剂研究进展

G蛋白偶联受体（GPCR）是受体中家族成员最多的一大类，其活性涉及体内绝大部分的生理功能，在药物研发过程中是主要的药物作用靶标。研究表明，GPCR及其突变体在缺乏配体结合的情况下，能自发地产生一定程度的内在活性，即GPCR的组成性活性（constitutive activity）；其相应的反向激动剂与GPCR结合能降低受体的组成性活性，在药物治疗学上具有重要意义。愈来愈多的实验表明，GPCR组成性活性及反向激动剂的研究具有广阔和实际的应用前景，对其进行深入研究在受体学说领域和药物研发过程中具有重要理论意义。     

非小分子蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

靶向蛋白降解(targeted protein degradation, TPD)策略作为有前景的新药开发技术之一,已经被学术界和工业界用来解决传统小分子抑制剂无法有效作用的靶向蛋白。蛋白水解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera, PROTAC)已逐渐成为TPD领域研究最为成熟的蛋白质靶向降解技术,其由一个靶蛋白(protein of interest, POI)配体、一个E3连接酶配体以及连接2个配体的连接子构成。POI配体与受体蛋白结合后,PROTAC就会招募E3连接酶对该蛋白进行泛素化,最后通过泛素-蛋白酶体系统将其降解。PROTAC可以针对缺乏明显活性位点的蛋白质进行降解,这些蛋白质往往参与癌症和其他类型疾病的发展,因此PROTAC技术在临床应用方面具有很大潜力。为了更好地实现PROTAC的靶向传递和组织选择性,业界已经开始探索更多的策略,如通过寻找新的E3连接酶和开发相应的配体,研究更多新兴的PROTAC模式进一步促进PROTAC的发展,本文将对这些技术以及相关研究进行讨论。     

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋白来调控体内蛋白含量的策略极大地拓展了潜在药物靶标的范围。本文主要简介PROTAC的结构、作用机制、最新研究成果、技术优势以及目前存在的问题。     

泛素-蛋白酶体系统和自噬之间的关系

真核生物细胞内有两种主要的蛋白降解系统,泛素-蛋白酶体系统和自噬。最近的研究表明两者之间存在多方面的联系,抑制蛋白酶体的表达能够诱导自噬,自噬能够降解泛素化蛋白质和错误折叠的蛋白,抑制自噬能引起短期蛋白质的聚集,干扰一个系统的功能会影响另一个系统功能的表达。本文概述两者之间已知的关系。     

建议生产供静脉注射用肌苷注射液

肌苷能参与体内能量代谢、糖代谢及蛋白质合成,提高各种酶类,特别是辅酶A的活性,恢复细胞的低氧状态,促进受损肝脏的恢复,刺激体内产生抗体。临床上常用于治疗各种心脏疾病、肝脏疾病及各种原因所致的白细胞减少、血小板减少、中心视网膜炎、     

新生霉素抑制HL-60/Bcr-Abl细胞增殖与阻断Hsp90伴侣功能的关系

目的研究新生霉素(novobiocin,NB)对HL-60/Bcr-Abl细胞的作用,并探讨该作用是否与Bcr-Abl水平和热休克蛋白90(Hsp90)分子伴侣的功能有关。方法用蛋白免疫印迹法检测Bcr-Abl的含量,采用免疫共沉淀的方法研究Hsp90分子伴侣的功能。先将Bcr-Abl与其分子伴侣共沉淀下来,然后用免疫印迹法检测沉淀物中与Bcr-Abl结合的Hsp90和Hsp70含量变化。应用蛋白酶体抑制剂ALLnL研究Bcr-Abl降解的途径。结果NB能降低HL-60/Bcr-Abl细胞中Bcr-Abl的蛋白水平,NB使Bcr-Abl与Hsp90和Hsp70的结合减少,促进蛋白酶体降解Bcr-Abl蛋白,ALLnL处理后NP-40insoluble部分Bcr-Abl蛋白水平提高。结论该研究证明NB通过干扰Hsp90伴侣功能,减少Bcr-Abl与Hsp90和辅伴侣的结合,从而促进蛋白酶体降解Bcr-Abl蛋白,最终抑制HL-60/Bcr-Abl细胞增殖。     

支气管扩张剂对老年阻塞性气道疾病的治疗现状

 阻塞性气道疾病（如COPD、哮喘）是老年人的常见病,随增龄出现的解剖、心理和生理上的一些变化会对这类疾病的治疗产生影响,而同时伴有的其他系统的慢性疾病也会对这类疾病的药物治疗产生影响。支气管扩张剂是治疗这类疾病的基本药物,但即便是吸入剂型也会出现局部甚至全身的不良反应。由于增龄而出现的药物吸收、代谢、分布、排泄方面的改变会导致老年阻塞性气道疾病患者出现与年轻患者不同的药物反应。文中从老年人药动学特点、常见支气管扩张剂包括β2受体激动剂、抗胆碱药、磷酸二酯酶抑制剂的作用机制、体内外活性、安全性等方面综述支气管扩张剂对老年阻塞性气道疾病的治疗进展。     

白细胞与IL-8和IL-10在急性心肌梗死中的作用和意义

心血管疾病尤其是冠脉疾病已经逐渐成为全球最大的流行病,致死致残率高,其中以急性心肌梗死（AMI）的影响最大,冠脉疾病发病机制复杂涉及体内外多种因素,目前“炎症-损伤”已成为心血管研究领域的热点,当各种致病因素导致内皮损伤脂质沉积,演变成AMI时白细胞向坏死组织浸润,浸润过程中各种细胞因子产生并释放入血产生级联效应激活细胞因子网络系统。