PROTAC蛋白靶向嵌合体在抗肿瘤药物开发中研究进展

摘要：蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是能够通过泛素-蛋白酶体系对靶标蛋白直接起到降解作用的小分子化合物,其在小分子抑制药开发遭遇瓶颈时为药物开发提供了一种新的思路。PROTAC技术在抗肿瘤药物开发上的应用比较成熟,已经开发出多个用于降解肿瘤相关靶点的PROTAC分子。本文主要对这项技术在抗肿瘤药物开发中的进展及PROTAC分子修饰进行总结,为之后的PROTAC分子开发提供参考。     

蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术是一种通过泛素-蛋白酶体途径化学诱导靶蛋白降解的新兴策略。PROTAC是由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过适当的连接链连接而成的双功能分子,能够同时招募靶蛋白和E3泛素连接酶,从而诱导靶蛋白泛素化降解,具有广泛的应用前景和发展空间。主要简述小分子PROTAC的降解机制、发展历程,以及在药物研发中面临的机遇与挑战。     

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)连接链优化的研究进展

近年来,具有高度选择性和效能的靶向蛋白降解技术在药学中的潜在应用已逐步受到关注。其中,起到诱导靶蛋白降解作用的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTAC)是近年来药物研发领域的新热点之一。目前,PROTAC的研究主要围绕理性合理设计PROTAC分子、发现新型E3泛素连接酶配体和提升PROCTAC分子成药性等方面,相关理论发展迅速。本文聚焦于PROTAC分子中的连接链部分,从连接链的长度、连接链与配体的结合位点以及连接链的化学结构三个角度总结了近年来连接链的差异如何影响E3酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物生成的相关研究进展,并进一步讨论了连接链差异对于PROTAC分子的降解效率和选择性的影响。     

非小分子蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

靶向蛋白降解(targeted protein degradation, TPD)策略作为有前景的新药开发技术之一,已经被学术界和工业界用来解决传统小分子抑制剂无法有效作用的靶向蛋白。蛋白水解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera, PROTAC)已逐渐成为TPD领域研究最为成熟的蛋白质靶向降解技术,其由一个靶蛋白(protein of interest, POI)配体、一个E3连接酶配体以及连接2个配体的连接子构成。POI配体与受体蛋白结合后,PROTAC就会招募E3连接酶对该蛋白进行泛素化,最后通过泛素-蛋白酶体系统将其降解。PROTAC可以针对缺乏明显活性位点的蛋白质进行降解,这些蛋白质往往参与癌症和其他类型疾病的发展,因此PROTAC技术在临床应用方面具有很大潜力。为了更好地实现PROTAC的靶向传递和组织选择性,业界已经开始探索更多的策略,如通过寻找新的E3连接酶和开发相应的配体,研究更多新兴的PROTAC模式进一步促进PROTAC的发展,本文将对这些技术以及相关研究进行讨论。     

蛋白降解靶向嵌合体药物(PROTAC)的非临床评价策略分析

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。     

蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解与目标疾病相关蛋白质的异质双功能小分子。近期针对传统雌激素受体和雄激素受体的PROTAC药物已进入临床试验阶段,使得PROTAC得到更加广泛的关注。本文介绍了PROTAC的发展历程以及研究现状,总结了PROTAC分子靶向不可成药蛋白、克服药物靶标积累和耐药性等技术优势,并对如何寻找最佳的蛋白质降解靶点、寻找新的E3连接酶、扩大临床治疗范围等发展趋势进行综述。     

小分子蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体（proteolytic targeting chimera,PROTAC）是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的新技术。PROTAC是一类异双功能分子,其中包含靶向目标蛋白质的配体,募集E3连接酶的配体和连接这2个配体的接头。与传统抑制剂相比,它们在功效、选择性和耐药性方面均具有许多优势。因此,近二十年来已经开发了许多有前途的PROTACs,尤其是小分子PROTACs。本文选择CRBN、VHL、MDM2和cIAP1 4种常见E3连接酶为代表,针对不同的靶向目标进行分类,在阐述4种E3连接酶各自特点的同时,也综述了基于不同E3连接酶的小分子PROTACs的研究进展。     

基于PROTAC技术靶向降解FAK蛋白的研究进展

局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一种非受体细胞内酪氨酸激酶,其同时具有激酶依赖和非激酶依赖的支架功能,在肿瘤的发生发展及转移侵袭中均起到重要作用,被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点.然而,传统的小分子抑制剂只能抑制其激酶活性,难以靶向非激酶依赖的支架功能.因此,迫切需要新颖的策略来研...     

靶向蛋白降解技术的特点与研究进展

靶向蛋白降解(targeted protein degradation, TPD)技术可通过机体自身的蛋白清理系统(包括泛素蛋白酶体系统和溶酶体降解系统)去除致病靶蛋白,因而比传统的小分子抑制剂拥有更为广阔的应用领域。作为近年来制药行业内正快速发展的一个方向,TPD领域已开发出分子胶水、蛋白水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体系统、自噬靶向嵌合体、自噬连接化合物等技术。目前全球已有30余种TPD药物进入临床试验阶段。该文聚焦于目前研究较为充分或进展较快的5种TPD创新技术,从基本概念、作用原理、技术特点、药物研发进展等角度综述了该领域的研究进展,以期为TPD药物的研发工作提供参考。     

蛋白降解靶向嵌合体药物的非临床评价策略分析

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。     

甲基苯丙胺诱导神经细胞自噬的研究进展

甲基苯丙胺属于苯丙胺类中枢兴奋剂,是一种以精神依赖为主的新型合成毒品,长期滥用具有很强的神经毒性和药物依赖性。目前其滥用趋势严重,已成为当今全球最严重的公共卫生问题。自噬是广泛存在于真核细胞内的一种利用溶酶体对细胞自身成分进行一系列降解利用的过程。研究表明,甲基苯丙胺可诱导神经细胞自噬,但机制尚未明了。该文主要从甲基苯丙胺诱导神经细胞自噬的机制、信号转导通路及自噬在甲基苯丙胺神经毒性中的作用等方面进行综述,旨在为进一步研究甲基苯丙胺与自噬提供参考。     

开窍药对血管性痴呆的作用机制研究进展

血管性痴呆(Vascular Dementia,VD)是发生在脑血管疾病基础上的以记忆、认知功能缺损为主,或伴有语言、视觉空间技能及情感或人格障碍的获得性智能的持续性损害。近年来国内外学者关于血管性痴呆的病因及芳香开窍药对VD的作用及可能机制进行了大量研究,芳香开窍药作用于VD的实验研究也取得了一定的进展。     

蛋白类抗凝血药物的研究进展

血栓性疾病包含血栓形成和血栓栓塞所引起的疾病,又称血栓栓塞性疾病,是人类常见的多发病,严重危害人类的健康,是现代社会主要的致死性疾病之一。抗凝血药物是通过影响凝血过程中的某些影响因子来阻止血液凝固,从而起到预防与治疗血栓栓塞性疾病的作用。多肽等蛋白类抗凝血药见效快、不良反应小,是今后抗凝药研究的重点。对抗凝血多肽等蛋白类抗凝药物进行了评述。     

Research of BH3 domain protein inducing cell apoptosis

Objective BH3 domain protein plays an important role in control mechanism of cell apoptosis.The article mainly discusses its mechanism of promoting cell apoptosis and control.Methods The article analyzed and evaluated the mechanism of BH3 domain protein promoting cell apoptosis by internal and overseas literature.Results Activation of BH3 domain protein could promote the increase of mitochondrial membrane permeability,then it would start mitochondrial apoptosis pathway,and at the last the cell apoptosis.Conclusions BH3 domain protein is the necessary condition of starting cell apoptosis.Its activation can cause cell apoptosis.     

腺苷酸活化蛋白激酶激活剂的研究进展

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在真核细胞的能量感受与调节中起关键作用,被AMP等其他因素激活后具有加速分解代谢、降低合成代谢的功能,从而稳定人体糖代谢与脂代谢。AMPK激活剂在2型糖尿病等代谢异常的动物模型中体现出较好的治疗效果。对近年来AMPK激活剂的研究进展进行综述,期望对该类药物的研发提供参考。     

蛋白激酶C-ζ研究进展

蛋白激酶C ζ是PKC家族的新成员。由于它的一级结构缺乏C2区 ,且在其调节区只拥有一个锌指结构 ,因此PKC ζ显示出与其它PKC明显不同的特性 ,如激活不需要Ca2 + 参与 ,不被PKC的激活剂佛波酯激活等。另外 ,许多研究人员发现PKC ζ还有诱导细胞分化、抑制癌细胞增殖和调节细胞肌动蛋白骨架的作用。更多的是PKC ζ在细胞信号转导如介导MAPK和NF κB激活方面发挥重要功能。     

TAF1蛋白及其抑制剂研究进展

TATA框结合蛋白关联因子1(TAF1)蛋白是转录因子ⅡD的主要成分,通过其溴结合域（bromodomain）识别乙酰化的赖氨酸残基,结合到核心启动子序列上,最终启动转录。该文综述了TATA框结合蛋白关联因子1蛋白的结构及其识别和结合乙酰化赖氨酸的机制,讨论了TATA框结合蛋白关联因子1蛋白在基因转录、细胞增殖、细胞损伤修复以及肌张力障碍性神经系统疾病、肿瘤中的相关生物学作用,并总结了TATA框结合蛋白关联因子1（2）bromodomain 抑制剂的研究进展。     

蛋白多肽类药物聚乙二醇化修饰研究进展

近年来,越来越多具有生物活性的蛋白多肽类药物被发现,因其生理功能上的高效性及专一性而广泛用于治疗各种疾病。但由于其在体内易被降解,且生物半衰期短,使其应用受到了限制。通过化学修饰的方法,可以延长蛋白肽类药物的生物半衰期,提高药效,降低副作用。聚乙二醇能有效增加蛋白多肽类药物在体内的稳定性,本文就聚乙二醇共价连接修饰蛋白质及多肽类药物做一综述。     

以FtsZ蛋白为靶点的抗菌天然产物的研究进展

抗生素的滥用导致世界范围内细菌耐药性的出现和流行。许多临床上本来起作用的抗生素失效,这为细菌感染性疾病的治疗带来了巨大困难。近年来研究发现,细菌细胞分裂蛋白细丝温度敏感蛋白Z(Fts Z)在细胞分裂中发挥着重要的作用,它被认为是一个非常有潜力的抗菌药物靶点。已经发现,一些抗菌天然产物作用于该靶点。本文主要阐述Fts Z蛋白的结构和功能,以及一些以细丝温度敏感蛋白Z蛋白为靶点的抗菌天然产物的研究进展,以期为研发新型抗菌药物提供基础。     

聚乙二醇定点修饰蛋白质药物中巯基的研究进展

聚乙二醇(PEG)修饰是解决蛋白质药物溶解度低、稳定性差、半衰期短、具有免疫原性等问题的有效方法,通常在氨基上进行修饰,但在巯基上进行定点修饰更有利于获得结构明确、组成稳定的修饰产物。综述了聚乙二醇定点修饰蛋白质药物中巯基,包括在游离巯基、二硫键和引入的巯基上进行修饰的研究进展。