曲尼司特对转化生长因子-β_1诱导的心脏成纤维细胞表型转化的影响

<正>心肌纤维化可由多种心血管疾病导致,主要表现为成纤维细胞表型发生转化,成为具有更强增殖及分泌能力的肌成纤维细胞,心肌细胞外基质(extracellul armatrix,ECM)合成增加、心肌细胞凋亡及肥大等,其中心肌成纤维细胞表型转化是心肌发生纤维化的关键环节[1,2]。随着心肌纤维化的发展,     

转化生长因子-β/Smad信号通路及其在肝纤维化中的作用研究进展

器官纤维化是组织器官对损伤因素的一种修复反应,从而保持器官的完整性,但是在过度失控的修复过程中,过量的细胞外基质（ECM）沉积在组织中,导致纤维化的发生,包括肝纤维化、肾间质纤维化、肺纤维化、心肌纤维化等,在我国,发病率最高的是肝纤维化。     

心肌纤维化药物治疗的研究进展

各种原因(如炎症、缺血、高血压等)引起的心肌损害，如果病变持续，终将导致心肌纤维化的发生。故防治心肌纤维化是当前医学研究的重点和热点。本文综述了心肌纤维化的实验室检测以及多种药物治疗心肌纤维化的进展及其作用机制。     

TGF-β/Smads信号通路在心力衰竭心肌纤维化中的作用及中医药干预研究现状

在心力衰竭(HF)进展过程中,转化生长因子-β(TGF-β)/Smads信号通路的异常转导是HF心肌纤维化(MF)的重要机制。TGF-β是MF的关键因子,在HF MF过程中处于过度表达状态。Smads是TGF-β下游的主要效应因子,TGF-β/Smads通路诱导肌成纤维细胞异常增殖,加重心肌细胞外基质沉积,使心脏组织抗纤维化能力减弱,在HF MF的发病机制中发挥复杂作用。中医药在防治HF MF方面具有明确抑制心肌胶原沉积、抗心肌纤维化、保护心肌和改善心脏功能等功效。TGF-β/Smads通路是中药单体、中药复方、中成药发挥HF心肌保护作用的关键通路之一。本文对近10年来中医药干预TGF-β/Smads通路治疗HF MF现有的实验研究成果进行综述,以期为HF MF的防治及新药开发提供理论依据。     

依那普利抗异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化作用及机制

目的观察依那普利(enalapril,Ena)抗异丙肾上腺素(Isoprenaline,Iso)诱导的心肌纤维化作用并探讨其作用机制。方法异丙肾上腺素皮下注射致心肌纤维化模型,经Ena低、中、高(2.5、5.0、10.0 mg.kg-1)3个剂量组和阳性对照药卡托普利(100.0 mg.kg-1)治疗后观察其对心肌组织胶原变化、心室重量(HW/BW)和心室重量指数(LVI)、羟脯氨酸含量及免疫组化和Western blot检测TGF-β1表达的影响。结果Ena不同剂量组均能够降低心肌组织胶原含量(P<0.05或P<0.01),降低HW/BW和LVI(P<0.05或P<0.01),降低羟脯氨酸含量(P<0.05或P<0.01),减少TGF-β1在心肌组织中的表达(P<0.05或P<0.01),减轻心肌纤维化。结论Ena通过抑制TGF-β1表达抗Iso诱导的心肌纤维化。     

二苯乙烯苷抑制异丙肾上腺素诱导小鼠心肌纤维化及其机制研究

目的观察二苯乙烯苷(2,3,4',5-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D glucoside,TSG)对异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)诱导的小鼠心肌纤维化的作用及其相关机制。方法采用连续皮下注射异丙肾上腺素14 d诱导小鼠心肌纤维化模型,同时以TSG(120、60、30 mg·kg-1)和阳性对照卡托普利(40 mg·kg-1)灌胃给药。末次给药12 h后,取心室肌进行苏木精伊红(hematoxylineosin,HE)染色和Masson染色,观察纤维化的程度;测定心肌羟脯氨酸(hydroxyproline,HYP)含量;检测心肌组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原,转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的蛋白表达水平;测定心肌组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase-Px,GSH-Px)活性。结果与正常对照组相比,模型组心肌出现明显纤维化,心肌组织HYP水平明显增高,Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达明显增加。与模型组相比,TSG能减轻心肌纤维化程度,降低心肌组织HYP水平及心肌组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达。同时,TSG降低心肌组织中TGF-β1的蛋白表达,且能升高损伤心肌组织中SOD和GSH-Px的活性。结论 TSG可抑制ISO诱导的小鼠心肌纤维化,其机制可能与调节TGF-β1蛋白表达及其抗氧化有关。     

卡托普利和辛伐他汀联用在心肌纤维化中的疗效观察

心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是病毒性心肌炎(viral mvocarditis,VM)特征性病理变化,表现为胶原的合成与降解失衡,间质中胶原沉积增多,各型胶原比例失调,心脏顺应性下降,僵硬度增加等特征,过度的心肌纤维化是病毒性心肌炎发生心律失常、心力衰竭、心脏性猝死等并发症的决定因素[1].心肌纤维化是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变,是心肌重构的主要表现之一,可致心肌僵硬度增加、心室舒张功能减退、冠状动脉储备下降,甚至引起猝死[2].     

丹参酮ⅡA对压力负荷增加的大鼠TNF-α表达的影响

目的观察TNF-α在压力负荷增加大鼠血清中的表达,并探讨其对心肌纤维化的作用机制。方法 32只成年雄性SD大鼠,随机分成四组(n=8),假手术组(Sham组)、模型组(Model组)、Tan II A组(Tan II A组,20 mg.kg-1.d-1)及阳性对照药物卡托普利组(Captopril组,100 mg.kg-1.d-1)。除Sham组外,其余3组大鼠均行肾上方腹主动脉缩窄术制备压力负荷增加心肌纤维化模型,Sham组仅分离腹主动脉而不结扎。术后4周成功造模并开始给药,疗程为4周。8周后检测左室重量指数、心肌组织病理学、心肌羟脯氨酸(HYP)含量、血清TNF-α蛋白的含量。结果与Model组比较,Tan II A组能明显抑制心肌纤维化大鼠心肌组织的病理改变,降低心肌肥厚指数、心肌羟脯氨酸含量以及血清TNF-α蛋白浓度(P0.01)。结论压力负荷增加大鼠血清TNF-α蛋白表达明显升高,表明促炎细胞因子TNF-α在压力负荷增加大鼠心肌纤维化中起着重要的作用;TanII A对心肌纤维化的保护作用可能部分与下调促炎细胞因子表达有关。     

阿司匹林在心肌纤维化中的临床应用及作用机制

目的:总结阿司匹林在心肌纤维化中的临床应用及作用机制。方法:分析心肌纤维化的形成机制及阿司匹林的药理作用,结合最新的文献报道,系统阐述阿司匹林防治心肌纤维化的作用及可能的作用机制。结果:血栓的形成及血小板的活化参与了心肌纤维化的形成和发展;阿司匹林改善心肌纤维化作用与其干预免疫炎症因子表达、抗血栓形成、抗炎、保护血管内皮及抗氧化等作用密切相关。结论:阿司匹林作为临床广泛应用的药物之一,具有多种药理活性与临床用途,其在心肌纤维化的应用具有广阔的前景。     

抗心肌纤维化天然产物的研究进展

心肌纤维化是一种常见的临床疾患，可导致心源性猝死、心律失常和心力衰竭等疾病，研发有效的治疗药物显得尤为重要。近年来大量研究表明，天然产物在预防和治疗心肌纤维化方面有巨大潜力。本文归纳和总结了抗心肌纤维化天然产物的研究进展，为探寻抗心肌纤维化的活性先导物以及天然产物的深入研究和开发提供参考。     

地塞米松抑制慢性心衰大鼠心肌中内皮素信号通路的过度激活而改善心肌纤维化

目的：观察地塞米松对慢性心衰大鼠心肌中内皮素（ET）信号通路的过度激活与氧化应激的干预作用。方法：雄性SD大鼠,通过冠脉结扎6周造成慢性心衰模型。分为慢性心衰组、地塞米松组,另设假手术组作为阴性对照。地塞米松组动物在饮水中按1μg/mL的浓度给予地塞米松治疗。连续治疗6周后,取心脏进行Masson三色法染色,以检测心肌纤维化;RT-PCR法检测心肌组织中ETA受体、NF-κB和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表达水平。结果：与假手术组相比,慢性心衰组大鼠心肌纤维化显著,地塞米松能有效改善心衰大鼠心肌组织的纤维化;心衰大鼠心肌组织中ETA受体、NF-κB和iNOS的基因表达水平明显上调,而地塞米松可使心衰大鼠心肌中ETA受体、NF-κB和iNOS的基因表达水平显著下调。结论：地塞米松通过下调ETA受体,抑制ET信号通路的过度激活和抗氧化作用,有效改善慢性心衰大鼠的心肌纤维化。     

微小RNA调控心肌纤维化研究进展

心肌纤维化（cardiac fibrosis）是临床多种心脏疾病,如心力衰竭、心律失常、糖尿病心肌病等共同拥有的一种病理过程。微小RNA(microRNAs, miRNAs)是一类由16-22个核苷酸组成,能够调控基因表达,在多种生物学过程中发挥重要作用的非编码RNA。近年来大量研究表明miRNA在心肌纤维化过程中发挥重要作用,本文主要就近几年部分miRNA参与调控心肌纤维化的研究进展做一综述。     

环孢素A改善异丙肾上腺素所致心肌损害和纤维化可能由抑制内皮素通路所介导

目的:研究环孢素A(Cyclosporine A,CsA)对异丙肾上腺素(isoproterenol,Iso)诱导心肌损害和纤维化的改善,探讨内皮素通路在其过程中的作用。方法:SD大鼠给予Iso(2 mg·kg-1·d-1,s.c.)10 d,建立大鼠心肌损害和纤维化病变。CsA治疗组预先给予CsA(25 mg/kg,s.c.)一次。结果:Iso损害心肌,引起心功能下降,使左室心肌中羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量增高,内皮素-1(ET-1)及受体(ETAR)、结缔组织生长因子(CT-GF)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)mRNA和蛋白表达上调。CsA明显改善心功能,降低Hyp含量,减轻升高的mRNA和蛋白表达。结论:CsA改善Iso引起的大鼠心功能损害和纤维化,与抑制内皮素通路相关。     

常见心肌纤维化模型的研究现状

心肌纤维化动物模型作为研究治疗心肌纤维化的病程发展、药物疗效和治疗手段的重要载体,在整个心肌纤维化的研究中起着重要作用。本文对常见的压力超负荷、外源性活性因子诱导和缺血诱导心肌纤维化模型方法进行汇总,对各类模型的造模方法、作用机制及优缺点进行阐述,希望为创建并完善更加准确的心肌纤维化模型提供参考。     

β-受体阻滞剂治疗心力衰竭的体会

心力衰竭的处理是心血管疾病的重要课题,对于压力负荷增重,容量负荷增重,心肌收缩力下降引起的收缩功能不良者为了减轻心脏负荷应用血管扩张剂、利尿剂、洋地黄制剂及正性肌力药物,而对心肌肥厚、扩张、缺血、纤维化导致心肌僵硬等心脏因素引起的舒张功能不良者使用β-受体阻滞剂对降低增快的心率是有益的,通过减慢心率,减弱心肌收缩力,降低血压,可使心肌耗氧量明显降低,有利于心力衰竭改善。     

异叶青兰总黄酮对高血压大鼠心肌肥厚的影响

目的观察异叶青兰总黄酮对肾性高血压大鼠心肌肥厚的影响。方法左肾动脉狭窄(2K1C)法建立高血压大鼠模型,术后第6周随机分为5组:假手术组(Sham);模型组(Model);异叶青兰总黄酮高剂量组(DHBFH)、低剂量组(DHBFL);卡托普利组(Captopril)。灌胃给药6周后进行超声心动图、心肌病理学检测,白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)mRNA的测定。结果给药6周后,模型组大鼠左心室室壁厚度、心肌细胞大小及左心室心肌间质纤维化程度较假手术组明显升高,IL-1β、TNF-α明显升高(P<0.01),MMP-9、TIMP-1 mRNA的相对表达量明显升高(P<0.01),给予DHBFH后,左心室肥厚及心肌纤维化较模型组明显降低,IL-1β、TNF-α明显降低,MMP-9、TIMP-1 mRNA的相对表达量明显降低(P<0.01)。结论异叶青兰总黄酮能改善高血压大鼠心肌肥厚及心肌纤维化程度,可能与其能够降低血压,降低IL-1β、TNF-α水平,调节MMP-9/TIMP-1的表达有关。     

骨膜蛋白通过诱导Smad3磷酸化以激活转化生长因子-β1发挥促心肌纤维化的研究现状

转化生长因子-β1(TGF-β1)是重要的促纤维化细胞因子,发挥作用前为无活性的潜活形式。骨膜蛋白作为由肌成纤维细胞所产生的基质蛋白,可以独立于TGF-β1引发与细胞表面的整联蛋白结合引发细胞内Smad3磷酸化,从而促进肌成纤维细胞表面整联蛋白的表达、成纤维细胞的趋化与激活及增加心肌间质硬度以诱导潜活形式的TGF-β1活化,TGF-β1的过度分泌与激活可以维持肌成纤维细胞的活性,从而促进心肌梗死后心肌纤维化。本文从骨膜蛋白诱导Smad3磷酸化的角度出发,探讨对潜活形式的TGF-β1的激活以促进心肌梗死后心肌纤维化的机制。     

卡托普利对压力负荷增加大鼠心肌促纤维化细胞因子的影响

目的观察卡托普利对压力负荷增加大鼠心肌促纤维化细胞因子转化生长因子-β1(TGF-β1)和结缔组织生长因子(CT-GF)表达水平的影响。方法采用腹主动脉缩窄术制备压力负荷增加心肌纤维化模型,随机分成3组:假手术组(Sham组)、模型组(Model组)和卡托普利组(Captopril组),每组8只。术后4 w成功造模并开始给药,疗程为4 w。8 w后观察各组心脏质量指数和左心室质量指数、HE染色法观察左室心肌病理学、Masson染色法观察左心室心肌胶原形态,图像分析测量胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA),ELISA法检测心肌羟脯氨酸含量以及免疫组化法测定左室心肌TGF-β1和CTGF的表达。结果与Sham组比较,Model组大鼠心脏质量指数和左心室质量指数均明显升高(P0.01);与Model组比较,Captopril组则均显著降低(P0.01)。(2)与Sham组比较,Model组大鼠CVF、PVCA和羟脯氨酸含量均明显升高(P0.01);与Model组比较,Captopril组则均显著降低(P0.01)。(3)与Sham组比较,Model组大鼠心肌组织TGF-β1、CTGF表达均显著升高(P0.01);与Model组比较,Captopril组则均显著降低(P0.01)。结论卡托普利具有逆转心肌纤维化的作用,可能与抑制心肌组织促纤维化细胞因子TGF-β1、CTGF表达有关。     

TGF-β/Smads信号通路在心肌纤维化发生和治疗中应用前景的研究进展

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变,是心肌重构的主要表现之一。这种病理变化存在于多种心血管疾病中,与心律失常、心力衰竭等疾病密切相关。转化生长因子-β(TGF-β)在MF的发生和发展中起着重要作用。TGF-β/Smads信号通路是TGF-β发挥生物学作用的主要通路,其分子组成与分子调节复杂,现将它在MF发生和治疗中应用前景作一综述。     

心肌纤维化的诊断与衡量

心肌纤维化参与了多种心血管疾病的发生发展。心肌纤维化改变了心肌原本的结构，可能导致心脏舒缩功能障碍，增加不良心血管事件发生的风险，对心血管疾病患者的临床治疗及预后产生着很大的影响。早期发现、干预心肌纤维化就显得尤为重要，该文就心肌纤维化的诊断与衡量进行综述。