ICH E14/S7B问答:QT间期延长和致心律失常潜在作用综合风险评估的新策略及其挑战

随着致心律失常机制研究的深入、非临床研究试验技术的发展和临床回顾性分析数据的积累,采用经验证的非临床研究方法进行心血管安全药理学评价,并增加其在风险评估中的权重,减少低风险药物进行不必要的临床全面QT/QTc研究等整体研究策略逐渐成熟。本文主要介绍了国际人用药品注册技术协调会E14/S7B问答(Q&A)中新增或修订的内容,包括明确用于综合风险评估的试验要求和不同情况下低风险药物的定义,鼓励致心律失常模型的验证和应用等,并结合国内指导原则的实施现状,对整体试验策略带来的挑战进行了分析。     

抗心律失常药物的非临床心血管系统安全性评价研究进展

抗心律失常药物作用于心肌细胞的离子通道,临床使用时常产生致心律失常等风险。药物非临床安全性评价过程中,除参考国内外指导原则外,应结合药物作用机制和适应症的特点,追加心血管系统安全性相关试验,有针对地完善试验设计,为后续试验中风险点的设置和临床使用风险的防控提供参考。     

非酒精性脂肪性肝炎治疗药物非临床安全性评价的思考

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药物的开发常因安全性问题而中止,良好的非临床研究设计和评价可有效提示临床试验风险。本文结合NASH治疗药物注册申请情况和研发领域的新发现、新认识,对非临床毒理学试验的特殊关注点、安全性评价策略等进行了思考和讨论。     

综合性离体致心律失常风险评估研究新进展

2013年美国食品药品监督管理局(FDA)提出综合性离体致心律失常风险评估(CiPA)项目。CiPA是基于药物致心律失常机制的心脏安全性评价新方法,包括多离子通道研究、计算机虚拟预测致心律失常风险研究、人干细胞来源的心室肌细胞研究和临床心电图监测四个部分。本文根据有关文献和相关会议,整理出CiPA各部分内容及目前发展情况,更侧重介绍后两部分的最新进展,为我国系统开展此类研究提供文献资料,具有一定的前沿性和实用性。     

创新性药物非临床安全性评价的基本要点

 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。任何药物的非临床安全性研究策略（项目和时间安排）、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。     

重视非抗心律失常药物的抗心律失常作用

经典的抗心律失常药物在心律失常的治疗中发挥了重要作用。Vaughan Williams根据抗心律失常药物对离子通道的影响和电生理学特点,将经典的抗心律失常药物进行了分类。但是,随着以CAST研究为代表的抗心律失常药物临床试验的认识,使临床医生必须重新审视抗心律失常药物的致     

基于FMECA的LIMS风险评估在药物安全性评价流程中的应用研究

目的：探讨药物安全评价研究机构对实验室信息管理系统（LIMS）实施风险评估的方法，并基于评估结果制定措施降低风险，确保研究质量。方法：采用“故障模式、影响和危害性分析”（FMECA）方法，对LIMS实施整体的风险评估。首先确定风险评估的目的、范围、依据和评估工具，并建立风险评估组织，根据风险评估流程对LIMS实施的整体合规性风险评估过程进行梳理。结果与结论：通过对系统实施的整体合规性评估明确了风险来源，发现了会影响研究质量的风险，并制定了降低风险措施以保证系统的整体合规要求，进一步提升了药物安全评价研究的数据质量。FMECA方法可应用在用于药物安全性评价研究流程中的LIMS，对提升数据质量有很好的帮助。     

药物非临床研究风险管理初探

本文介绍了药物非临床研究的内容及意义,分析了药物非临床研究风险管理内涵与风险构成,建立了药物非临床研究风险管理流程。药物非临床研究者可以通过严格遵守GLP规范、确定合理的实验方案、建立高度匹配的动物模型、选取适合的参比药物、采用新方法和新技术、建立完善的沟通机制等措施规避非临床研究风险。     

儿童心律失常的药物治疗进展

心律失常在儿科临床中十分常见,小儿心脏疾病及非心脏疾病如缺氧和水、电解质紊乱等都可导致心律失常.药物治疗在儿童心律失常领域的进展主要体现在对心律失常治疗的认识,以及抗心律失常药物治疗的效益/风险比.     

创新药物的零期临床试验

为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险,美国食品和药物管理局于2006年颁布了“探索性新药研究”指导原则,提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前开展零期临床试验的概念,并取得了一系列有意义的结果。随着我国自主创新药物的研发体系的建立和发展,能够快速筛选、降低成本、减少风险、提高新药开发效率的探索性新药临床研究方法愈来愈受到关注。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段,没有相应的法规和指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员,零期临床研究本身也存在一些局限。本文就创新药物的零期临床试验的概念、研究方法、检测方法、适用药物、优势与不足及与传统临床试验的区别等做一综述。     

小心这些“伤心药”

心血管药物特别是抗心律失常药物,可能会加重或诱发新的心律失常,这已是临床熟知的事实,但非心血管药物所致心律失常作用却未引起足够的重视。近年来发现,一些非心血管药物如大环内酯类抗生素、抗精神病药、抗抑郁药、胃肠道促动力药在某些高危患者可能引起心律失常。虽然这些非心血管药物的致心律失常作用发生率甚低,但因其应用广泛,导致心律失常甚至致死者不在少数。     

ICH E14:一项新的评价新药研发中药物临床心脏安全性的国际药政法规

2005年5月，有关在临床研究中如何监督新药对心脏安全性的措施，经国际协调会议（ICH）讨论并通过了一项新的工作指南，即ICH协调性三方指南：非抗心律不齐药物的致QT／QTc间期延长和致心律失常的临床评价。本文概述并讨论了该指南要点，以期望对相关新药安全性监督起到一定指导作用。     

新型冠状病毒肺炎防治临床试验注册项目的分析与思考

目的通过多维度分析已注册新型冠状病毒感染肺炎防治的临床研究信息,为疫情防控时期其他临床研究的开展提供数据和经验。方法检索中国临床试验注册中心网站(Chictr.org.cn)和美国国立卫生研究院临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov),根据临床试验研究设计、研究类型、中心数、组长单位所在地及受试人群等方面评价已注册项目整体情况,并从研究对象层面探讨现有药物及非药物治疗相关试验情况。结果截至2020年2月7日,共有45项临床试验完成注册,其中41项(占91.1%)为药物治疗临床研究,涉及抗病毒药物治疗、激素治疗、中药/中成药治疗的项目分别为18,2和21项。随机对照临床试验是注册项目中常见的研究设计,在已统计数据中,44项(占97.8%)为干预性研究,组长单位地域多在湖北、北京、浙江、广东等地,样本量≤100例的占比较大(51.1%)。结论在疫情全面暴发且尚无特效救治药物的情况下,临床试验的迅速开展,为积极寻求药物治疗方案并战胜疾病提供了更多可能。     

伊伐布雷定在心律失常中的研究进展

心律失常的药物治疗一直存在许多不确定性。伊伐布雷定是一种新型药物,除了具有降低心率而不影响血流动力学的特点以外,还具有潜在的抗心律失常益处。然而,由于其潜在的致心律失常风险,目前尚未被批准用于除窦性心律失常以外的心律失常治疗。在本综述中,我们分别总结了伊伐布雷定用于窦性、房性、交界性及室性心律失常中的基础及临床研究证据,其对于窦性心律失常以外的其他类型心律失常的益处是否大于风险,目前尚无定论,需要更多研究进一步支持。     

小心这些『伤心药』

心血管药物特别是抗心律失常药物,可能会加重或诱发新的心律失常,这已是临床熟知的事实,但非心血管药物所致心律失常作用却未引起足够的重视.近年来发现.一些非心血管药物如大环内酯类抗生素、抗精神病药、抗抑郁药、胃肠道促动力药在某些高危患者可能引起心律失常.虽然这些非心血管药物的致心律失常作用发生率甚低,但因其应用广泛,导致心律失常甚至致死者不在少数.     

急性缺血性脑卒中治疗药物非临床有效性研究及相关模型评价

在药物非临床研究中已经建立了多种模型评估急性缺血性脑卒中治疗药物的有效性,但这些模型与临床的相关性均不佳,临床研究均得出了阴性结果。对于急性缺血性脑卒中治疗药物的非临床研究,目前尚未建立可靠、合理的技术指南。笔者参考国内外研究结果,对神经保护剂治疗急性缺血性脑卒中非临床研究的一些问题进行分析,并提出该类药物有效性开发的一些总体建议。     

国内外药物不良反应监测发展概况

风险评估(即患者获益与风险比最大化)的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期.任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量2个方面:数量是指安全性数据库的规模;质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量;安全性是指对药物不良反应报告、归类、判断、分析总结等方面的质量.本文从技术评价角度,在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上,对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面的有关问题进行了探讨;同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念,其目的 是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议.     

全面QT研究的临床试验设计

药物导致的心电图QT/QTc间期延长,虽然发生率不高,但潜在危险性大,严重的可诱发室性心律失常甚至猝死。2005年5月,人用药品注册技术要求国际协调会正式颁布了《非抗心律失常药物潜在导致QT/QTc间期延长和心律失常的临床评价指南》(E14)。本文根据该指南及从大量已完成的研究中总结的经验讨论全面QT研究的临床试验设计要点,以期对今后中国的相关研究提供有益的指导。     

抗真菌药物非临床药效学研究技术指南

本文是抗菌药物(包括抗细菌药物、抗真菌药物、抗结核菌药物等)非临床研究技术指南系列文章之一,是由中国药理学会化疗药理专委会组织国内从事相关研究的专家编写而成。本文主要针对真菌生物学特点,介绍了抗真菌药物非临床研究中药效学之体外药效学研究、体内药效学研究、体内PK/PD研究、抗真菌作用机制研究等方面的技术要点,其中省略了体外药效学研究中与抗细菌药物类同的内容。期望能为抗真菌药物非临床药效学研究提供参考。     

致癌试验与人类风险评估无关的肿瘤概述

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价其可能对人类的相关风险,是非临床药物安全性评价的主要内容之一。啮齿动物致癌试验的结果与人类安全性评估的相关性经常引起争议,可能需要做进一步的研究来探讨其作用方式,以帮助确定是否存在对人类的潜在致癌性。当啮齿动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要进行进一步的毒性病理学研究探讨其作用机制,来评估与人类的相关性。简要介绍动物致癌试验结果与人类相关性的必要性、致癌试验基于作用方式与人类风险评估无关的肿瘤、致癌试验基于作用方式与人类风险评估可能无关的肿瘤,以期为我国非临床药物致癌试验的结果分析和药物评价研究提供一定参考。