羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精包合作用研究

目的:研究羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精的包合,寻找改善羟基喜树碱溶解度的新方法.方法:研磨法制备包合物,以差示热分析法和红外光谱法对包合物进行鉴定,采用紫外分光光度法、相溶解度法、计算机模拟计算法验证羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精包合物的形成.结果:羟基喜树碱能够与羟丙基-β-环糊精形成物质的量比为1∶1的包合物,且溶解度由原来的0.22μg·mL-1增至包合后的38.2μg·mL-1.结论:羟丙基-β-环糊精可提高羟基喜树碱的溶解度.     

聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱共聚物的合成及体外表征

首先将聚乙二醇(PEG)琥珀酰化,在二氯磷酸苯酯作用下用PEG选择性与7-乙基-10-羟基喜树碱(1)的10-位羟基成酯,得到PEG-1共聚物,经FT-IR、1H NMR和MALDI-TOF-MS确证结构,并考察了共聚物载药量、溶解度和在不同pH缓冲液中的水解情况.结果显示,共聚物可明显提高溶解度,延长体外半衰期.     

改良透析法制备MePEG-PLGA-羟基喜树碱共聚物纳米粒

目的 以聚合物单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸(MePEG-PLGA)为载体,羟基喜树碱(hydroxy camptothecin, HCPT)为模型药物,采用改良的透析法优化制备单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸-羟基喜树碱共聚物纳米粒(MePEG-PLGA-HCPT-NPs),并进行表征。方法 以粒径和载药量为指标,考察各影响因素优化制备工艺。并进行外观、粒径、Zeta电位、载药量和包封率的测定。结果 优化制备条件：丙酮作为溶剂,透析温度为25 ℃,透析初始含水量为1%,透析外水相pH=4.0,聚合物浓度为3 mg·mL^-1,载体中的PEG含量为15%,载体中的乳酸含量为100%,HCPT与MePEG-PLGA投料质量比为1∶5。优化制备的MePEG-PLGA-HCPT-NPs为实心球形壳核结构,表面圆滑,粒径分布均一,分散性好,平均粒径(120.1±2.4)nm,多分散系数为0.057±0.021,Zeta电位为(-31.2±0.98)mV,载药量为7.42%,包封率为44.5%。结论 改良透析法适合MePEG-PLGA-HCPT-NPs的制备,为后续研究奠定了良好的基础。     

环糊精的包合作用对羟基喜树碱活性内酯结构的保护

目的：研究磺丁醚-β-环糊精与羟基喜树碱活性结构包合作用,寻找既能改善羟基喜树碱溶解度又能保持其活性结构的新方法。方法：采用计算机模拟计算法、紫外分光光度法预测磺丁醚-β-环糊精分别对羟基喜树碱开环结构和活性内酯结构包合作用的可能性,并比较强弱;酸碱法制备包合物;UV法测定包合物的溶解度和稳定性;HPLC法测定包合物中以活性内酯结构形式存在的羟基喜树碱含量。结果：磺丁醚-β-环糊精与羟基喜树碱形成包合物后,药物的溶解度由0.22 μg?mL-1增至1.01 mg?mL-1;药物主要以活性内酯结构形式存在,其含量由63.2%增至96.8%;包合物室温放置12个月内稳定。结论：磺丁醚-β-环糊精可提高羟基喜树碱的溶解度并保持其内酯结构,该技术可用于改进羟基喜树碱药物剂型。     

2-羟丙基-β-环糊精对羟基喜树碱的增溶及稳定作用研究

目的:考察不同pH条件下2-羟丙基-β-环糊精(HPCD)对羟基喜树碱(HCPT)的增溶作用以及HCPT内酯环开闭环平衡的影响。方法:运用相溶解度法进行增溶试验,采用高效液相色谱法分别测定HCPT内酯环形式与开环羧酸盐形式药物浓度,考察不同量的HPCD对HCPT内酯环开闭环转化pH平衡点。结果:随着HPCD浓度增加,HCPT的溶解度增加;包合物表观稳定常数随pH上升而下降;HPCD浓度在0%、10%、25%时,HCPT开闭环pH平衡点分别为6.5、7.0、7.3。结论:HPCD可以提高HCPT的溶解度,对HCPT内酯环有稳定作用。     

β-环糊精-聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱胶束在大鼠体内的药动学研究

目的 考察β-环糊精-聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱(β-CD-PEG-SN38)胶束在大鼠体内的药动学。方法 采用HPLC-MS/MS法测定血浆中SN38的质量浓度,利用三隔室模型进行β-CD-PEG-SN38药动学数据拟合。结果 大鼠ivβ-CD-PEG-SN38胶束溶液后,游离型SN38和键合型SN38的AUC分别是1 490.7、5 060.3 ng/(mL∙h),在大鼠血浆中占主导的是键合型的SN38。结论 方法操作简单、实用,可为SN38的靶向给药研究提供参考。     

1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成工艺研究

目的抗肿瘤药物中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖的合成。方法以肌苷为起始原料经碘化得5＇-碘代-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，产物氢化得产物5＇-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，然后经酰化共3步反应合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖。结果以肌苷为起始原料经3步反应合成了1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖。结论本合成方法原料价廉易得，工艺简便，条件温和，总收率为38．0％，适合于工业制备。     

N,N-二(3,4-二羟基肉桂酰基)-1,2-乙二胺的合成

目的　化学合成N,N 二(3,4 -二羟基肉桂酰基) 1,2 乙二胺。方法　以咖啡酸为起始原料,经过酰化、酯化、水解等反应进行合成。结果与结论　目标产物的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱得到确证。     

β-环糊精-聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱纳米胶束的制备及其质量评价

目的制备两亲性聚合物β-环糊精-聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱(β-CD-PEG-SN38)纳米胶束并进行质量评价。方法采用自组装法制备β-CD-PEG-SN38纳米胶束,采用单因素变量法对影响纳米胶束粒径的因素进行了考察,并对β-CD-PEG-SN38纳米胶束的粒径、Zeta电位、形态和稳定性进行评价。结果胶束制备的最佳条件为丙酮作有机溶剂,β-CD-PEG-SN38在丙酮中的质量浓度为1 mg/mL,有机相和水相的体积比为1∶8。该纳米胶束大小适中、粒径分布均匀,为均匀的球形结构。β-CD-PEG-SN38纳米胶束的临界胶束质量浓度为7μg/mL,在模拟的生理条件下具有良好的胶体稳定性,在4℃条件下储存6个月的粒径未发生明显变化。结论β-CD-PEG-SN38在水中能自发形成纳米胶束,粒径均匀、稳定性好,具有良好的胶体稳定性和长期储存稳定性。     

3,4-二甲基-2-碘代苯甲酸的合成

目的研究合成肿瘤血管破坏剂Vadimeza的关键中间体3,4-二甲基-2-碘代苯甲酸的合成方法。方法以乙醛酸(2)为起始原料,首先与乙酸酐反应生成2,2-二乙酰氧基乙酸(3),然后与氯化亚砜反应得到相应的酰氯后,与2,3-二甲基苯胺(5)进行酰化反应得到N-(2,2-二乙酰氧基)乙酰基-2,3-二甲基苯胺(6),再与盐酸羟胺反应得到N-(2-羟亚氨基)乙酰基-2,3-二甲基苯胺(7);最后经甲磺酸脱水环合、双氧水氧化开环和Sandmeyer反应得到目标产物3,4-二甲基-2-碘代苯甲酸(1)。结果合成了3,4-二甲基-2-碘代苯甲酸,7步反应总收率达到45.0%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性嵌段共聚物亚微粒的制备及性质

本文用间接法合成了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(methoxypolyethylene glycol-poly lactic acid，PELA)， 用 ¹H NMR对其结构进行了表征； 并以此为载体材料， 采用溶解成膜法制备7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)亚微粒，研究共聚物相对分子质量，投药量对亚微粒包封率，载药量及粒径的影响,并考察了该亚微粒的形态及体外释药特性。结果表明，SN-38亚微粒粒径小于200 nm。随着共聚物的相对分子质量增大，载药量与包封率有所下降；随SN-38投药量的增加，载药量和粒径增加，包封率明显降低。透射电镜显示所制备的亚微粒具有核-壳的胶束结构，体外释放实验表明该亚微粒具有明显的缓释效果。本文制备的亚微粒大大增加了SN-38的水溶性，是一种值得研究开发的抗癌药物SN-38的新剂型。     

喜树碱及其衍生物对肝癌细胞HepG2增殖抑制与凋亡的研究

目的探讨喜树碱(CPT)及其衍生物10-羟基喜树碱(HCPT)、7-乙基喜树碱(SN22)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)在体外对肝癌细胞Hep G2增殖抑制与凋亡的影响。方法取对数期生长的HepG2细胞,分为对照组以及实验组,将4种药物配成浓度梯度0.01、0.1、1、10、100μmol/L的药物溶液。将不同浓度的药物溶液作用于肝癌细胞48 h,MTT法测定Hep G2细胞的增殖情况,Anexin V-PI染色,流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果 MTT法显示,4种药物对肝癌细胞Hep G2的增殖具有抑制作用,在一定范围内随着药物浓度的增加,对Hep G2细胞增殖的抑制作用逐渐增强,呈量效依赖关系,其中7-乙基-10-羟基喜树碱抑制效果最好,10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱次之,喜树碱抑制效果最差。不同浓度的喜树碱及衍生物处理肝癌细胞HepG2,与对照组比较差异有统计学意义,随着药物浓度的变化,细胞凋亡也呈现梯度变化,结构修饰后的SN38比SN22、HCPT及CPT作用更强。结论喜树碱及衍生物对肝癌细胞HepG2有抑制作用,并且能够诱导细胞凋亡。     

10-羟基喜树碱微球制剂的制备及其肝癌治疗研究

目的制备载10-羟基喜树碱(HCPT)的乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)微球,模拟体内环境进行药物的缓释研究,HCPT微球制剂用于肝癌治疗。方法采用复乳溶剂蒸发法分别制备载HCPT以及空载的PLGA微球,体外释放,兔VX2肝癌造模,HE染色分析治疗效果。结果载HCPT的PLGA微球,电镜表征稳定,体外释放良好,HE染色分析肝癌治疗较好。结论载HCPT的PLGA微球治疗肝癌效果良好。     

喜树碱包合物软膏的制备

目的 将喜树碱制备成软膏,以提高其稳定性.方法 采用研磨法制备喜树碱β-环糊精包合物,再制成O/W型软膏,并测定含量、回收率,对光敏感性进行初步研究.结果 光照15 d后喜树碱包合物软膏标示含量明显高于喜树碱软膏,遮光条件下保存18个月基本稳定.结论 喜树碱包合物软膏比喜树碱软膏对光稳定.     

甲氧基聚乙二醇吡硫醇制备条件的优化研究

目的优化甲氧基聚乙二醇吡硫醇的制备条件。方法采用N-羟基丁二酰亚胺活性酯法合成甲氧基聚乙二醇吡硫醇,并以紫外分光光度法测定的甲氧基聚乙二醇吡硫醇中吡硫醇的载药量为考察指标,通过正交试验对合成工艺进行优化。结果甲氧基聚乙二醇吡硫醇较优工艺条件为:单甲氧基聚乙二醇4000琥珀酸单酯(mPEG4K-S)与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)物质的量比为1∶1.5,在5℃反应2.5 h后再在5℃下加入吡硫醇和4-二甲氨基吡啶(DMAP)反应20 h。结论该合成工艺操作简便,稳定可行,产物中吡硫醇的载药量高。     

爱维莫潘关键中间体的合成

目的研究爱维莫潘关键中间体2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰氨基]乙酸乙酯的合成工艺。方法以(3R,4R)-3-(3,4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料,经加成、缩合、水解、酰化得到目标产物。结果经4步合成了目标产物,总收率为27%,目标化合物结构经1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

伊立替康原料药中有关物质的合成

目的合成伊立替康原料药中的两种有关物质。方法 7-乙基-N-氧化喜树碱以喜树碱为起始原料经自由基乙基化反应、N-氧化反应制得;10-(4-哌啶基哌啶)甲酰氧基喜树碱以10-羟基喜树碱为起始原料与4-硝基苯基甲酰氯酯发生酯化反应,再与4-哌啶基哌啶发生胺解反应制得。结果与结论合成了伊立替康原料药质量标准中提及的两种有关物质,其化学结构经1H-NMR、质谱确证,质量分数经HPLC检测在99%以上,可作为伊立替康原料药质量控制的对照品。     

4-氯-2-羟基苯乙酮的合成

以3-氨基苯酚为原料,经酰化、甲基化反应和Fries重排反应制得N-(4-乙酰基-3-羟基苯基)乙酰胺,再经去乙酰化、重氮化和Sandmeyer反应得到4-氯-2-羟基苯乙酮,总收率约44%.     

端基含甲基保护羧基的三半乳糖苷的设计和合成

目的合成端基含羧基衍生功能基的三半乳糖苷。方法以季戊四醇为起始原料,经加成、醇解、还原、磺酰化,再与已知的2-S-(2,3,4,6)-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基-2-异硫脲氢溴酸盐作用,共5步反应,制得三(ω-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖硫基丙氧甲基)(ω-甲氧甲酰乙氧甲基)甲烷。结果和结论合成制得目标化合物,并经1HNMR,IR和MS确证结构。     

2-羟丙基-β-环糊精对酮洛芬的包合作用研究

目的研究2-羟丙基-β-环糊精对酮洛芬的包合作用。方法用溶液-搅拌法制备酮洛芬-羟丙基-β-环糊精包合物,并经红外光谱测试、差热分析等方法对包合物进行确定。结果包合物中酮洛芬的平均载药量为(9.03±0.41)%,溶解度由原来的1.06g/L增至包合后的43.54g/L。结论制备酮洛芬-羟丙基-β-环糊精包合物的工艺简单易行、稳定性好。