10-羟基喜树碱的合成

喜树碱经H2O2氧化所制得的喜树碱N-氧化物,于酸性条件下经紫外线照射在10-位引入羟基,最后经柱色谱分离纯化得到纯度98%以上的目标化合物,收率33%.     

羟基喜树碱致死性不良反应的发生机制分析

<正>羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是植物来源的拓扑异构酶I抑制剂,是喜树(Camptotheca acuminata)有效成分喜树碱的衍生物。在我国,HCTP被批准用于治疗转移性结直肠癌~([1-3])。在结构上,HCTP与伊利替康的药理活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的差别只有一个乙基     

喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的HPLC分析

目的:建立测定喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的反相高效液相色谱法,并用该方法测定9个产地喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的含量。方法:以Hypersil ODS(250 mm×4.0 mm,5.0 μm)为色谱柱;流动相A为水,B为甲醇;梯度洗脱:在0 min到40 min内流动相由A—B(60:40)到A—B(30:70);流速为1.0 mL·min~(-1);检测波长为254 nm;柱温为25℃。结果:喜树碱在0.10—1.00μg范围内线性关系良好,其低、中、高3个量的平均加样回收率分别为99.66%,100.3%,99.97%;RSD分别为0.57%,0.25%,0.43%。10-羟基喜树碱在0.30-4.00μg范围内线性关系良好,其低、中、高3个量的平均加样回收率分别为99.87%,99.98%,100.4%;RSD分别为0.32%,0.19%,0.34%。结论:该方法是一种灵敏、准确的分析法。     

MCR-ALS应用于7-乙基-10羟基喜树碱中喜树碱含量的测定

目的：应用多元曲线分辨-交替最小二乘（MCR-AIS）法，对7-乙基-10-羟基喜树碱与喜树碱的色谱重叠峰进行分辨，并对杂质喜树碱进行定量。方法：以渐进因子分析（EFA）解析结果作为初始值对喜树碱与7-乙基-10-羟基喜树碱的色谱重叠峰进行ALS迭代优化，直至收敛。结果：采用此方法分辨所得光谱还原率高，定量结果的浓度值与真实值之间线性关系良好。结论：本方法用于药物色谱重叠峰分辨结果可靠。     

7-乙基-10-羟基喜树碱的合成

用喜树碱乙基化制得的7-乙基喜树碱在冰乙酸中用双氧水氧化成N-氧化物,再经光照重排制得7-乙基-10-羟基喜树碱,并优化了反应条件,总收率49%.     

替莫唑胺乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备及表征

采用乳化-溶剂挥发法制备替莫唑胺微球,考察了制备工艺中影响微球粒径、载药量和包封率的主要因素,筛选处方工艺.按优化工艺制得的微球形态圆整,表面光滑,平均粒径62.2μm,载药量7.5%,包封率83.5%,体外试验表明该载药微球有明显的缓释效果.     

一种透明质酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱纳米混悬液的制剂制备和抗肿瘤研究

目的:制备透明质酸(HA)修饰7-乙基-10-羟基喜树碱纳米混悬液(S1C1),探究其抗肿瘤治疗作用,为纳米制剂临床应用提供参考。方法:经电荷吸附法制备纳米混悬液(S1C1-HA);经动态光散射粒径仪进行制剂表征和粒径稳定性考察;运用高效液相色谱法(HPLC)测定S1C1-HA的包封率和载药量;采用噻唑蓝法考察游离纳米混悬液对4T1细胞的增殖抑制作用;运用3D多细胞肿瘤球考察纳米混悬剂的肿瘤球渗透力;通过考察纳米混悬液的体内药动学行为、脏器分布行为和抗肿瘤治疗,评价制剂的体内药效。结果:S1C1-HA平均粒径138.04 nm,电位－8.03 mV,体外24 h内粒径稳定性良好,载药量5.44%,包封率90.07%;S1C1半数抑制浓度为S1C1-HA的4.59倍,S1C1-HA的肿瘤渗透能力显著增强;S1C1-HA的半衰期和药时曲线下面积为S1C1的5.55,17.12倍,其体内抗肿瘤治疗效果显著增强。结论:修饰后S1C1-HA能显著增强药物的稳定性、细胞毒性、肿瘤渗透能力,有更优异的体内生物利用度和抗肿瘤治疗作用,S1C1-HA较S1C1更有临床应用潜力。     

7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体在大鼠体内的代谢和排泄

目的考察7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)脂质体经静脉注射后,在大鼠尿液、粪便中的代谢产物以及以SN-38原形药物排泄的量。方法大鼠尾静脉单次给予2.77 mg/kg SN-38脂质体,分别于0～6、6～12、12～24、24～48 h分段收集尿液、粪便,采用UPLC/Q-TOFMS法对SN-38脂质体在大鼠尿液、粪便中的代谢产物进行鉴定,并且建立HPLC法,用于大鼠尿液及粪便样品中SN-38原形药物的排泄量的测定。结果 SN-38脂质体的在大鼠体内的代谢产物经鉴定为SN-38G。48 h内脂质体组共有1.57%的原形药物经过尿液排出,共有12.94%的SN-38原形药物经过粪便排出。结论 SN-38脂质体只有少部分以原形药物经尿液和粪便排出体外。     

10-羟基喜树碱诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡的探讨

目的：为筛选新的凋亡诱导剂，并对其机制进行研究。方法：用10－羟基喜树碱（10－hydroxycamp-tothecin,10-HCPT）以不同终浓度（0－150μm），不同作用时间（0－24h)诱导体外培养的SMMC－7721人肝癌细胞，按设计时间（24－140h）收集悬浮细胞，贴壁细胞和对照组进行各组间凋亡率，残存率、克服形成率观察。结果：当10－HCPT终浓度＞2．0μm时，部分细胞出现典型凋亡特征，随浓度及作用时间增加，凋亡率也随之升高，残存率下降，克隆形成率明显下，当10＝HCPT浓度＞50μm时，大量凋亡细胞中出现坏死，结论：10－HCPT能诱导SMMC－7721细胞凋亡，其效果与剂量和时间密切相关。     

7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体的制备及药动学研究

目的:研究7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体(Lip-SN38)的制备方法以及在大鼠体内的药动学.方法:采用两步合成法制备脂质体空间稳定膜材甲氧基聚乙二醇.磷脂酰乙醇胺(mPEG-PE);同时采用薄膜分散法制备Lip-SN38;用阳离子交换树脂微型小柱层析法分离游离药物和脂质体,紫外分光光度法测定包封率;HPLC法测定大鼠血浆中药物浓度.结果:Lip-SN38平均粒径<200 nm,药物包封率>90%;48 h只有<30%的药物体外释放;大鼠尾静脉注射Lip-SN38,剂量为10 mg·kg-1,与SN3.8溶液剂相比,t1/2β增加4.61倍.结论:采用薄膜分散法可制得包封率高、粒径小的脂质体,mPEG-PE修饰磷脂膜可增加Lip-SN38的t1/2β,延长药物在血中的循环时间.     

羟基喜树碱脂质体的制备及质量评价研究

目的:制备羟基喜树碱(HCPT)脂质体,并对其质量进行评价.方法:采用薄膜分散-高压乳匀法制备羟基喜树碱脂质体;用激光粒度分析仪测定其Zeta电位、粒径大小;考察其在0.9%NaCl溶液、水、5%葡萄糖溶液中8 h的稳定性;用凝胶柱层析法考察包封率;采用薄膜透析法考察体外释药性质.结果:羟基喜树碱脂质体Zeta电位为(-33.1±1.3) mV,平均粒径(182.5±5.6) nm,8 h内在水、5%葡萄糖溶液中稳定性良好;包封率(91.2±1.2)%;体外释药曲线符合Higuchi方程Q=1.291 6t1/2 0.309 8,r=0.980 3.结论:本试验制备的羟基喜树碱脂质体稳定性好,大小均匀, 包封率高,并具有延缓药物释放的性质.     

载羟基喜树碱纳米粒的制备和体外评价

目的:制备壳寡糖接枝布洛芬(COS-g-IBU)纳米粒负载羟基喜树碱(HCPT)纳米粒,并考察其体外释药性能。方法:以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)为偶联剂,制备壳寡糖接枝布洛芬纳米粒(COS-g-IBU NPs)。以COS-g-IBU NPs为载体,使用超声振荡技术制备负载HCPT的壳寡糖接枝布洛芬纳米粒(HCPT-COS-g-IBU NPs)。结果:透射电镜照片显示COS-g-IBU NPs和HCPT-COS-g-IBU NPs为球形,平均粒径分别为(116±2)nm和(146±5)nm,测得药物包封率为(79.24±1.18)%,载药量为(3.62±0.05)%,体外药物释放试验表明HCPT-COS-g-IBU NPs具有明显的缓释作用。结论:COS-g-IBU可作为HCPT缓释载体材料。     

含碳酸氢铵羟基喜树碱粉雾剂的研制

目的:提高10-羟基喜树碱(HPCT)粉雾剂的沉积性能。方法:利用喷雾干燥法制备HPCT粉雾剂,考察处方中加入碳酸氢铵后粉末的密度、比表面积、表面形态、粒度及体外沉积性能。结果:制备出了敲击密度为0.015g·mL-1、比表面积为19.81m2·g-1、体积平均直径为15.64μm的粉末,该低密度、大粒径的多孔性粉粒大大提高了药物的体外沉积性能,粉雾剂的体外沉积率由18.0%提高至51.6%。结论:加入碳酸氢铵能够显著提高HPCT粉雾剂的沉积性能。     

Preparation of doxorubicin-containing chitosan microspheres for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma

A new form of doxorubicin hydrochloride (DRH)-containing chitosan microspheres (CMs) was prepared by employing an expanding-loading-shrinking (E-L-S) process. One hundred mg of pre-formed CMs were soaked in absolute ethanol and then placed in reduced pressure (the expanding process). Ten mg of DRH (2 mg ml(-1)) were added into the expanded CMs (the loading process). Next the microspheres were freeze-dried (the shrinking process). As a result of this E-L-S process, 10% (w/w) DRH-containing CMs (DRH-CM) were made. During 7 days, 22.6% of the DRH was observed to be released on the in vitro drug release study. In addition, these new DRH-CMs could be used for transcatheter arterial chemoembolization (TACE) procedure in VX2 hepatic tumour models of rabbit and the anti-tumour effects of DRH-CMs were investigated. On the post-CT scan 7 days after the TACE, total infarctions of the VX2 tumour were observed in 5 rabbits among the 6 total rabbits.     

Preparation of doxorubicin-containing chitosan microspheres for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma

A new form of doxorubicin hydrochloride (DRH)-containing chitosan microspheres (CMs) was prepared by employing an expanding-loading-shrinking (E-L-S) process. One hundred mg of pre-formed CMs were soaked in absolute ethanol and then placed in reduced pressure (the expanding process). Ten mg of DRH (2?mg?ml^?1) were added into the expanded CMs (the loading process). Next the microspheres were freeze-dried (the shrinking process). As a result of this E-L-S process, 10% (w/w) DRH-containing CMs (DRH-CM) were made. During 7 days, 22.6% of the DRH was observed to be released on the in vitro drug release study. In addition, these new DRH-CMs could be used for transcatheter arterial chemoembolization (TACE) procedure in VX2 hepatic tumour models of rabbit and the anti-tumour effects of DRH-CMs were investigated. On the post-CT scan 7 days after the TACE, total infarctions of the VX2 tumour were observed in 5 rabbits among the 6 total rabbits.     

羟基喜树碱阳离子聚合物纳米粒的制备和体外性质评价

目的:合成直链聚乙烯亚胺(linear polyethyleneimine,LPEI)接枝单甲氧基聚乙二醇(methoxypolyethylene,mPEG)/聚己内酯(polyε-Caprolactone,PCL)的双亲性阳离子聚合物(mPEG-LPEI-PCL)用于制备阳离子型10-羟基喜树碱纳米粒(10-hydroxycamptothecin nanoparticles,HCPT-NPs),并对其体外性质进行评价。方法:通过IR和1H-NMR表征聚合物结构;采用改进的薄膜分散法制备HCPT-NPs,然后考察纳米制剂的粒径、电势、包封率、稳定性和形态,透析法研究HCPT-NPs的体外释放。结果:HCPT-NPs平均粒径为(155.6±9.6)nm,Zeta电位为(29.6±3.2)mV,包封率和载药量分别为(92.6±1.1)%和(4.49±0.02)%,释放速率随pH值升高而加快。结论:成功合成双亲性聚合物mPEG-LPEI-PCL,该聚合物能自组装形成核-壳结构纳米粒,4℃下稳定性良好。     

液相色谱法测定羟基喜树碱含量及药动学研究

目的:建立一个简单、快速、灵敏的柱切换高效液相色谱法测定人血清中10-羟基喜树碱(HCPT)含量。方法:生物样品首先在装有限进介质(RAM)填料的预柱中净化和富集,然后转移到C18分析柱分析待测物,用荧光法检测。结果:整个分析时间8 min。在1~1000 ng/mL浓度范围内,HCPT显良好的线性关系,日内、日间变异小于5%,最低检测限为0.1 ng/mL。结论:本法已应用于临床病人注射HCPT后的药代动力学研究,结果符合一房室模型并计算出它的药动学参数。     

双介入治疗在肝癌合并脾功能亢进中的临床应用

目的　探讨肝、脾双介入治疗在肝癌合并脾功能亢进中的应用价值。方法　将 4 7例肝癌合并脾功能亢进的患者在行肝动脉化疗栓塞术后 ,再行部分脾栓塞 ,并于术前及术后 1、3、5、7、14 d观察血象变化。结果　 4 7例中栓塞体积大于 5 0 %的 4 4例 ,血象恢复正常 ,其中栓塞体积小于 30 %的 3例 ,经 2次栓塞血象恢复正常。术后 1～ 1.5个月肝功能改善明显 ,凝血酶原时间缩短。结论　肝、脾双介入治疗安全、可靠 ,解决了肝癌合并脾功能亢进引起的白细胞、血小板减少带来的治疗困难