手性药物的制备

手性化合物对映异构体进入生命体后会表现出不同的药理学立体选择性，进而产生不同的生物活性、毒性及代谢等，因此对手性药物的深入研究必须将其所有的光学对映体在相同条件下同时对照进行生物学评价试验，以确定是以外消旋体还是以其某一光学活性体作为所要上市的新药。手性药物的制备是手性药物研究及应用的基础和关键，手性技术的发展使得制备大量单一对映体成为可能，     

手性药物对映体药效学的立体选择性

药物的手性是指药物分子内部的一种不对称性,手性药物立体异构分为对映异构和非对映异构。对映异构体就好象人的左右手一样,互呈镜象关系,相似但不能重合;能引起偏振光旋转,旋光强度相同但方向相反。手性药物的非对映异构体之间不是实物与镜象的关系,大部分具有旋光性。在人体内,核酸、蛋白质、糖类分别由Ｄ－ＤＮＡ、Ｌ－氨基酸、Ｌ－单糖构成,载体、酶、受体等都具有手性。人体的手性环境可以识别手性药物的立体异构体,并和特定的异构体相互作用;由于这种相互作用具有立体选择性,因此手性药物异构体间的药理活性往往存在质和量…     

手性药物的对映异构体在生物体中生理活性差异

目的:阐明手性药物的对映异构体在生物体中生理活性差异.方法:从药效学、药动学方面分别讨论对映异构体生理活性.结果:对映异构体在药效学、药动学方面均存在对映体选择性差异.结论:研究手性药物的对映体进入生物体内的手性环境,其药效学、药动学方面均存在对映体选择性作用,对临床合理使用手性药物和开发研制单一异构体的新药具有深远的重要意义.     

手性药物的研究策略

近年来,药物手性的临床意义已引起了人们的注意.手性药物的开发已成为国际热点.世界正在开发的1200种新药有三分之一是手性药物.目前,使用的药物中有很大一部分为手性分子,但手性药物有的以外消旋体形式上市,有些以单一对映体上市.天然和半合成的手性药物绝大多数以单个对映体给药;相反,合成的手性药物中仅12%左右是以单个对映体给药[1].在临床应用中由于没有对手性药物各对映体的药效学或药动学行为的差异进行研究,常常将消旋体药物当作单一化合物来处理,由此得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药.     

毛细管电色谱分离手性药物的研究进展

1　前言　　手性问题牵涉到生命的起源及各种动植物的生存和演化 ,有手性的分子在人类的生命活动中起极为重要的作用。目前 ,世界上临床使用的 1436种合成药物中 ,手性药物约占 4 0 % ,而 87%以上的手性药物是以外消旋体的形式销售的。随着对手性药物药理活性研究的不断深入 ,人们已经认识并开始重视手性药物对映体生理作用和代谢过程的差别。特别是 1992年美国食品与药品管理局 (ＦＤＡ)提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规定后 ,如何能快速而准确的分离和测定手性药物已经成为医药界关注的重大课题。　　色谱技术是目前手…     

不对称合成技术（六）——新药关键中间体的手性合成

这十多年来上市的新药当中,尽管有一半新药是没有手性中心的分子,但是有手性中心另一半多数是以单一对映体上市。手性药物上市符合药品管理部门的意愿,因为药政部门不太愿意批准消旋体药物上市,除非公司有很充分的理由证明该新药不必以手性纯分子上市。随着手性纯药物分子数量急剧增加,对工艺化学学们的研究工作提出更多的要求,要求他们不仅要开发出适合在实验室制备的手性合成工艺,更要开发出适合大生产的手性合成工艺。本文介绍几个新药的最新手性合成方法。     

手性药物对映体的药物代谢动力学

目前世界上,临床应用的药物中具有光学活性的超过60%,而这些具有手性特征的药物中,绝大多数人工合成的药物通常是以外消旋体方式给药的[1～4]。药物的外消旋体引入体内后,其对映体分子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以两个不同的分子处理。因而,药物对映体在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。随着现代先进的分析技术的发展,手性拆分技术得到进一步的提高,可以对生物体液中的手性药物的异构体进行分析测定,这使得研究手性药物在生物体内的药物代谢动力学过程成为可能,而这对深入研究手性药物的药理和毒理作用具有重大意义。手性药物的…     

手性药物方兴末艾

1　手性和手性药物手性(chirality)是指一个模型与其镜像非等同。最为通俗的比喻为一个构像为左手 ,另一个构像为右手。手性的英文为Chiral,起源于希腊语cheir,意思为手。对映的两个构象通常称为rectus(R)和sinister(S) ,起源于拉丁语 ,表示右和左。化合物的手性也可用D、L来表示。上个世纪60年代 ,手性概念进入化学领域 ,分子手性是存在对映异构体的必要和充分条件。手性药物 (chiraldrugs)通常是指组成原子相同 ,但立体结构呈手性关系的药物 ,不仅涉及制备和分析对映异构体的方法 ,而且研究对映体之间在药动、药效、毒理以及临床效果上…     

手性转换

合成及分析化学的发展人们能将具有不同药效的对映异构体或者母药与代谢物区分开。目前市场上已有几种以单一异构体取代消旋物的药物上市或正在研制。这个过程称为手性转换。单一异构体较混合物可以提供更纯粹的药效,但手性转换后是否以真正用于临床还有待进一步研究。     

手性药物的立体选择性药物动力学

手性药物在所有药物中占有相当大的比例,据报道天然或半合成药物几乎都有手性,其中98%以上为单一对映体;全合成药物的40%为手性药物,目前常用的700个药物有一半至少含1个手性中心,但其中90%是以外消旋体形式上市使用的,也就是说目前使用的化学药物很多是药物对映体的混合物.然而手性是生物体系的一个基本特征,很多内源性大分子物质如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等都具有手性特征,药物与这些生物大分子都是以三维立体形式相互结合并发生作用的.因此立体构型不同的药物进入体内就会产生立体选择性差异,导致药物对映体具有不同的药物动力学过程     

HPLC法拆分氟比洛芬对映体

建立氟比洛芬手性药物的高效液相色谱拆分方法。方法:手性流动相添加剂HPLC法:利用C18柱,以羟丙基-β-环糊精作为手性流动相添加剂,调节有机修饰剂甲醇的比例和添加不同量的三乙胺对氟比洛芬进行拆分;手性固定相HPLC法:利用Chiral-pakAD手性柱,以正己烷-乙腈为流动相基本成分,调整两者不同比例和添加不同量的三乙胺,对氟比洛芬进行拆分。结果:手性流动相添加剂法:使用C18柱对氟比洛芬对映异构体进行拆分,调节流动相中有机修饰剂甲醇浓度、手性流动相添加剂羟丙基环糊精浓度、峰型修饰剂三乙胺的浓度等都不能使氟比洛芬对映体达到基线分离,只能部分分离。手性固定相法:氟比洛芬对映体在Chiral-pakAD手性柱上能达到较好的分离。在正己烷-乙腈流动相系统中,正己烷体积含量为90%,三乙胺体积含量为0.05%的条件下,氟比洛芬对映体得到了较好的分离,分离度为10.0。结论:建立的手性固定相法能有效拆分氟比洛芬对映体而手性流动相添加剂法不能拆分氟比洛芬对映体。     

不对称烷基化反应在药物及生物活性化合物 合成中的应用

该文从合成光学活性化合物的3种手性诱导方式——手性源诱导的不对称反应、手性助剂诱导的不对称反应及不对称催化反应来介绍近年来不对称烷基化反应在药物及生物活性化合物合成中的应用。     

气相色谱法在手性药物分析中的应用进展

手性化合物作为特殊的物质群体,使用普通的分析方法往往很难实现对其进行定量或定性分析.气相色谱虽然只适用于易挥发且热稳定的化合物,但将气相色谱与质谱、手性固定相等联用或对手性化合物进行衍生以及特异性内标后,使用气相色谱对手性化合物进行分析依然能取得理想效果.对近年来气相色谱在手性分析中的应用和相关研究进展进行综述.     

NP-HPLC法拆分特拉唑嗪对映体

建立了正相高效液相色谱法拆分特拉唑嗪对映体.采用Chiralpak AD-H手性色谱柱,考察了流动相组成、流速及柱温对对映体分离的影响.确定最佳拆分条件:流动相为正己烷-异丙醇-二乙胺(65∶35∶0.1),流速0.7 ml/min,检测波长254 nm,柱温25℃.在此条件下特拉唑嗪对映体的分离度为3.1.两对映体在2.5～7.5 μg/ml浓度范围内线性关系良好,平均回收率为99.8％和99.4％,RSD为0.44％和0.42％.     

一类新的手性柱:糖肽抗生素手性柱

介绍了糖肽抗生素手性柱的折分机制并对此类手性柱在手性分析应用中具有的多模式操作，互补拆分原则和通用性强等特点进行评述。     

柱前衍生化RP-HPLC法分离苯乙醇胺类化合物对映体

目的以2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为手性衍生化试剂,建立苯乙醇胺类化合物对映体RP-HPLC分离分析方法。方法采用RP-HPLC法。考察了衍生化反应中碱化试剂和衍生化试剂的浓度等反应条件对衍生化产率的影响,并考察流动相的组成和pH值等因素对生成的非对映异构体分离的影响。讨论了化合物的分子结构对手性衍生化及衍生后的非对映异构体色谱分离的影响。结果在三乙胺和GITC的浓度分别为10和5 mmol.L-1的乙腈溶液中,室温下反应20 min后,有5个苯乙醇胺化合物转化成相应的非对映异构体的硫脲衍生物。在色谱条件为:Diamonsil C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),30 mmol.L-1醋酸铵(pH6.0)-乙腈(体积比为50∶50)为流动相,检测波长254 nm,流速1.0 mL.min-1,室温下,5个苯乙醇胺化合物对映体衍生化后非对映异构体的分离度达到4以上。结论该方法可作为苯乙醇胺类化合物对映体分离的方法之一。     

手性药物研发进展与相关指导原则介绍

随着对手性药物认识的不断深入,不对称合成技术、拆分技术的飞速发展以及手性药物监管政策的日益完善,手性药物已成为新化学实体研发的重要方向。从手性药物的发展情况、手性药物的药理,毒理学特点,各国药品监管部门针对手性药物开发所颁布的指导原则的进展情况与我国手性药物安全性评价的现状几个方面进行综述总结,为手性药物的开发及其毒理学评价提供参考。     

手性流动相HPLC法拆分氟比洛芬对映体研究

目的:建立氟比洛芬手性药物的高效液相色谱拆分方法.方法:利用C18柱,以β-环糊精及其衍生物作为手性流动相添加剂,调节有机修饰剂比例和添加不同量的峰型修饰剂对氟比洛芬对映体进行拆分.结果:采用单6-L-脯氨酸-β-环糊精作为手性流动相添加剂,利用C18柱可直接拆分S,R-氟比洛芬对映体.最佳色谱分离条件为:流动相为1.4％的6 -L - proline -β - CD甲醇溶液(w/v):pH为4.0,体积分数1.0％的三乙胺水溶液(V/V) =25:75(V/V);柱温t=25℃;流速1.0ml/min;进样量10ul,检测波长254nm.S,R-氟比洛芬对映体获得了良好分离,分离度为1.65.结论:建立的手性流动相添加剂法能有效拆分氟比洛芬对映体.     

液液平衡手性萃取拆分的研究进展

目的 介绍液液平衡手性萃取拆分技术的基本原理,总结近年来液液平衡手性萃取拆分的研究进展。方法 根据手性选择剂的分类,对近年来液液平衡手性萃取拆分的最新应用研究情况做了介绍。结果 总结归纳了5大类手性选择剂的应用,包括过渡金属络合物、酒石酸衍生物、冠醚类、β-环糊精衍生物及金鸡纳碱类,并简要介绍了液液萃取拆分相关模型研究。结论 液液平衡手性萃取拆分技术分离效果良好,适用性强,易于实现工业规模,有望成为制备型分离外消旋体化合物的先进技术。     

十二酰基-β-环糊精聚砜共混膜的制备及其在色氨酸手性拆分中的应用

本研究以十二酰基-β-环糊精为手性选择剂,采用浸入沉淀相转化法制备十二酰基-β-环糊精聚砜共混膜,对膜的稳定性和性能进行考察,并将其用于色氨酸外消旋体的手性拆分。同时建立能够拆分色氨酸外消旋体的手性配体交换液相色谱法,并进行方法学考察,用于评价共混膜的手性拆分能力。采用BaseLine C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为水相(0.375 mmol/L L-苯丙氨酸和0.075 mmol/L硫酸铜溶液,冰醋酸调至pH 4.3)∶甲醇(80∶20),检测波长为278 nm,柱温为35℃,流速为1 ml/min。建立的方法为手性拆分色氨酸对映体提供了参考。